Τρίτη Ηλικία

Κύριοι καθηγητές, αγαπητοί συνάδελφοι-συναδέλφισσες, αγαπητοί φίλοι-φίλες, κυρίες και κύριοι.
Εκ μέρους της οργανωτικής επιτροπής αυτής της ημερίδας σας καλωσορίζω με την σειρά μου σ’αυτήν και θα προσπαθήσω σε σύντομο χρονικό διάστημα να σας διαφωτίσω όσο μπορώ πληρέστερα και σύντομα στα μονοπάτια της έννοιας της τρίτης ηλικίας.
Ειδικότερα αρχικά θα προσεγγίσω με τα μάτια ενός ειδικού ιατρού τα ψυχοσωματικά προβλήματα αυτής της ηλικίας και θα αναφερθώ στη θεραπευτική φαρέτρα που διαθέτουμε για τα προβλήματα που επιφέρει αυτή.

Ποια είναι τα ψυχοσωματικά θέματα που απασχολούν τις γυναίκες μετά την πέμπτη δεκαετία της ζωής;

 

α. Κατάθλιψη – Ψύχωση – Οργανικά ψυχοσύνδρομα,

β. Εικόνα για το σώμα,

γ. Εικόνα για το ρόλο στη ζωή και

δ. Διαπροσωπικές σχέσεις

 

Προτού αναφερθούμε στα παραπάνω, να μιλήσουμε γενικότερα για επιμήκυνση του προσδόκιμου επιβιώσεως που επεκτάθηκε εξαιρετικά κατά τη διάρκεια του 20ου αιώνα, ως αποτέλεσμα δύο κυρίως παραγόντων: Αφ’ενός της σημαντικής βελτίωσης των κοινωνικοοικονομικών συνθηκών και αφ’ετέρου της αντιμετωπίσεως πολλών λοιμωδών νόσων. Η επίδραση αυτών των παραγόντων ήταν πραγματικά θεαματική, αφού το 1900 μόλις το 4% του πληθυσμού των Ευρωπαϊκών χωρών ήταν μεγαλύτερο των 65 χρόνων, ενώ το 2000, το προσδόκιμο επιβιώσεως έχει υπερβεί τα 70 χρόνια (Πίνακας 1).

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Προσδόκιμο επιβίωσης κατά φύλο

Βέβαια η επιμήκυνση της ζωής, αν και αποτελεί θρίαμβο της επιβίωσης, αφού παρέχει σε όλο και περισσότερους ανθρώπους την ευκαιρία να ζήσουν ολόκληρο το φάσμα της ζωής, δεν είχε μόνο θετικά αποτελέσματα. Η διαδικασία της ενηλικίωσης, χαρακτηρίζεται από τρεις διαφορετικές αλλά αλληλένδετες μεταξύ τους παραμέτρους. Την ανάπτυξη, την μεταβολή και την έκπτωση. Με την πάροδο του χρόνου οι παράμετροι αυτές οδηγούν σε συνεχώς επαναπροσδιοριζόμενες καταστάσεις ισορροπίας, οι οποίες στο ένα άκρο τους έχουν την άθροιση (ανάπτυξη) και στο άλλο την απώλεια (έκπτωση).

Η απώλεια αποτελεί ένα κυρίαρχο θέμα στη συναισθηματική ζωή των μεγαλυτέρων, σε ηλικία, ανθρώπων. Οι απώλειες, σε οποιοδήποτε τομέα της ζωής, αναγκάζουν το άτομο να «ξοδεύει» τεράστιο συναισθηματικό απόθεμα, για να εκφράσει τη λύπη του, να προσαρμοσθεί στις αλλαγές που επακολουθούν και τέλος να αναλάβει από το εσωτερικό ψυχικό τραύμα που βιώνει. Οι άνθρωποι, μετά την πέμπτη δεκαετία της ζωής, αντιμετωπίζουν σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό την έκπτωση της σωματικής υγείας, το θάνατο φίλων ή συντρόφων, αλλά και τη γενικότερη μεταβολή του ατομικού επιπέδου διαβίωσης. Αλλά ακόμη και σε ανθρώπους που συνεχίζουν να διατηρούν ένα ακόμη επίπεδο σταθερότητας, διαπιστώνουμε ότι εμφανίζονται με δραματική συχνότητα προβλήματα γάμου, σεξουαλικά, προσαρμογής σε συνταξιοδότηση κ.ο.κ. Οι καταστάσεις αυτές αποτελούν είτε μία φυσιολογική διαδικασία που συνάγεται η γήρανση, είτε υπερβολικές αντιδράσεις ατόμου στις εμφανιζόμενες μεταβολές. Σε κάθε περίπτωση οι συνέπειες των καταστάσεων αυτών μπορούν να είναι τόσο σημαντικές, ώστε να προκαλούν συναισθήματα αυτοϋποτίμησης και γενικότερη δυσλειτουργικότητα, δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Το άτομο εγκλωβιζόμενο, συχνά αδυνατεί να λάβει ικανοποίηση από την καθημερινότητα του όπως παλαιότερα και άλλοτε μπορεί να αναπτύξει τυπική ψυχική διαταραχή.
Είναι ευνόητο ότι στις μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες παρουσιάζονται όλες οι νοσολογικές οντότητες που διαγιγνώσκονται σε νεώτερα άτομα, είτε στο πλαίσιο της χρονιότητας των ψυχικών διαταραχών, είτε γιατί αρκετά συχνά τα νοσήματα φθοράς αλλά και η φαρμακοθεραπεία τους μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση συμπτωματολογίας ψυχικής νόσου. Έτσι είναι πιθανό μια νεοπλασματική νόσος με συμπτωματολογία που προσομοιάζει αυτή της σχιζοφρένειας να προκαλέσει καταθλιπτική συμπτωματολογία κ.ο.κ. Πέραν όμως των καταστάσεων αυτών, η επιδημιολογική έρευνα κατέδειξε, στις μεγαλύτερες ηλικίες, την εμφάνιση ή την επικράτηση νοσολογικών οντοτήτων οι οποίες δείχνουν μια σαφή διαφοροποίηση απ’ ότι συμβαίνει στις νεαρότερες ηλικίες. Το γηράσκον σώμα και πνεύμα, είτε το κάθε ένα μόνο του είτε σε συνδυασμό, στο τέλος αποτελούν πάντοτε μια αδιάκριτη ενότητα. Αυτό είναι περισσότερο εμφανές σε σχέση με τις σωματικές νόσους. Η αυξημένη επίπτωση της κατάθλιψης σε άτομα που έχουν υποστεί έμφραγμα μυοκαρδίου, μείωση της οπτικής οξύτητας, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κ.α. είναι από τις πιο χαρακτηριστικές περιπτώσεις.

Οι καταστάσεις αυτές, αν και οι περισσότερες είναι κοινές και στα δύο φύλα, εντούτοις δεν έχουν και την ίδια επίδραση. Τα δύο φύλα αντιδρούν διαφορετικά στις συνέπειες της γήρανσης. Έτσι, ενώ οι συνήθεις ψυχιατρικές οντότητες των μεγαλύτερων ηλικιών είναι ίδιες και πιο συγκεκριμένα κατάθλιψη, ψυχώσεις, οργανικά ψυχοσύνδρομα, δεν έχουν ακριβώς τις ίδιες συνέπειες για άνδρες και γυναίκες. Ένα πολυσυζητημένο θέμα αποτελεί η εμφάνιση άγχους σε ανθρώπους μεγαλύτερης ηλικίας και η επίδραση του στη γενικότερη λειτουργικότητα τους. Το άγχος σε μεγάλες ηλικίες, αν και φαίνεται ότι υπάρχει, νεώτερα ερευνητικά δείχνουν ότι τις περισσότερες φορές δεν αποτελεί αυτόνομη νόσο, αλλά εντάσσεται στη γενικότερη καταθλιπτική συμπτωματολογία.

Στη συνέχεια θα γίνει μια αδρή παρουσίαση των συνήθως εμφανιζόμενων ψυχικών νόσων επικεντρωμένη στις γυναίκες μετά την ηλικία των 50 χρόνων.
Η εμμηνόπαυση συνήθως συμπίπτει με την περίοδο της ζωής της γυναίκας που συμβαίνουν πολλές άλλες δραματικές αλλαγές, όπως η απώλεια των γονιών της, η προσαρμογή στην πραγματικότητα ότι τα παιδιά της είναι πια μεγάλα και πιθανότατα να ξεκινούν τη δική τους οικογένεια ή να επιθυμούν να φύγουν από το σπίτι, η συνταξιοδότηση, η απόκτηση εγγονιών ή και οι αλλαγές όσον αφορά την καριέρα της. Αυτές οι κρίσιμες αλλαγές, σε συνδυασμό με τις μεταβολές που συμβαίνουν στο σώμα της, μπορεί να οδηγήσουν σε αυτά που αναφέραμε παραπάνω: άγχος, κατάθλιψη, ευερεθιστότητα, συχνό κλάμα, αϋπνίες, ελάττωση της libido (έλλειψη επιθυμίας για σεξουαλική επαφή), αδυναμία συγκεντρώσεως της προσοχής, πρόβλημα μνήμης, ελάττωση της διάθεσης και της ενεργητικότητας.

ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ – ΨΥΧΩΣΗ – ΟΡΓΑΝΙΚΑ ΨΥΧΟΣΥΝΔΡΟΜΑ

Μια μελέτη περισσοτέρων από 10.600 Αυστραλών γυναικών αποκάλυψε ότι το 8,5% των γυναικών ηλικίας >50 ετών παρουσίαζε κατάθλιψη και ότι οι γυναίκες είχαν διπλάσια πιθανότητα απ΄ τους άνδρες (40.2%) να πάσχουν από κάποια συγκινησιακή διαταραχή. Οι λόγοι για τους οποίους οι γυναίκες εμφανίζουν κατάθλιψη περισσότερο απ’ ότι οι άνδρες, μπορεί να περιλαμβάνουν βιολογικούς, ψυχολογικούς και κοινωνικούς παράγοντες. Η έρευνα για την επίδραση της εμμηνοπαύσεως στην κατάθλιψη καταλήγει σε δύο βασικά συμπεράσματα: α) οι μεταβολές στα επίπεδα οιστρογόνων επηρεάζουν τα νευροπεπτίδια και τους νευροδιαβιβαστές και β) οι υποδοχείς οιστρογόνων που βρίσκονται στο μεταιχμιακό σύστημα και στον υποθάλαμο επηρεάζονται από την απόσυρση των οιστρογόνων (κάτι που έχει καταθλιπτικά συμπτώματα).

Αλληλοεπικάλυψη Συμπτωμάτων Κατάθλιψης και Εμμηνόπαυσης

Η κατάθλιψη στις γυναίκες >50 ετών μπορεί να αποτελεί δευτερογενή αντίδραση στα σωματικά συμπτώματα όπως είναι οι εξάψεις, η διαταραχή του ύπνου και η εμμηνόπαυση. Παρ’ όλα αυτά, πολλές μελέτες υποδηλώνουν ότι ψυχοσωματικοί παράγοντες είναι πιθανότερο να είναι υπεύθυνοι για την κατάθλιψη στις γυναίκες ?50 ετών. Αυτοί είναι: η αρνητική στάση προς την εμμηνόπαυση και την γήρανση, χαμηλότερη κοινωνικοοικονομική κατάσταση, αρνητική εικόνα για το σώμα, προηγούμενη εμπειρία αρνητικών διαθέσεων, χαμηλά επίπεδα σωματικής δραστηριότητας, κάπνισμα και απώλεια ρόλου. Κωδικοποιώντας τους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση κατάθλιψης στις γυναίκες άνω των 50 ετών έχουμε τον Πίνακα 2.

Παράγοντες κινδύνου

1. Η φυσιολογική διαδικασία της γήρανσης

2. Παθολογικές καταστάσεις

 

§ Άνοια § Άλλες νευροεκφυλιστικές νόσοι § Νοσήματα καρδιαγγειακού § Ενδοκρινείς νόσοι § Νεοπλάσματα

 

3. Διατροφικοί παράγοντες

4. Φάρμακα

5. Ψυχοκινητικοί παράγοντες

6.Γενετικοί παράγοντες

ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Αναγνωρισμένοι αιτιολογικοί παράγοντες κατάθλιψης σε ηλικιωμένα άτομα

Σε όλα τα παραπάνω αξίζει να αναφερθούμε στη διατροφή σαν παράγοντα κινδύνου για την κατάθλιψη, εάν δεν χρησιμοποιούμε αυτά που πρέπει στη διατροφή μας και σαν παράγοντα ευεργετικό για την πρόληψη της κατάθλιψης, εάν καταναλώνουμε φαγητά πλούσια σε στοιχεία που επηρεάζουν σημαντικά τη συμπεριφορά του εγκεφάλου.
Πιστεύεται ότι μια πτωχή δίαιτα, ιδιαίτερα με junk food, αποτελεί συνήθη αιτία κατάθλιψης. Τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών του εγκεφάλου ρυθμίζουν τη συμπεριφορά μας, ελέγχονται από το τι τρώμε, ενώ σχετίζονται στενά με τη διάθεση. Οι νευροδιαβιβαστές που είναι στενότερα συνδεδεμένοι με τη διάθεση είναι η ντοπαμίνη, η σεροτονίνη και η νορεπινεφρίνη. Όταν ο εγκέφαλος παράγει σεροτονίνη η ένταση μειώνεται. Όταν παράγει ντοπαμίνη ή νορεπινεφρίνη, έχουμε την τάση να σκεφτόμαστε και να αντιδρούμε πιο γρήγορα και γενικά να είμαστε περισσότερο ενεργητικοί.
Σε νευροχημικό και νευροφυσιολογικό επίπεδο οι νευροδιαβιβαστές είναι εξαιρετικά σημαντικοί. Αυτές οι ουσίες μεταφέρουν νευρικές ώσεις μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Υπάρχει άμεση εξάρτηση της παραγωγής της σεροτονίνης με το αμινοξύ τριπτοφάνη. Η αύξηση των επιπέδων της τριπτοφάνης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της παραγωγής σεροτονίνης στον εγκέφαλο. Έτσι, η κατανάλωση συνθέτων υδατανθράκων οι οποίοι αυξάνουν τα επίπεδα της τριπτοφάνης στον εγκέφαλο (αυξάνοντας έτσι την παραγωγή σεροτονίνης) έχει καταπραϋντική δράση. Αντίθετα, οι πλούσιες σε πρωτεΐνες τροφές προωθούν την παραγωγή ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, που με τη σειρά τους παράγουν ενεργητικότητα.

ΘΡΕΠΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ

 

Συμπλήρωμα Ζωτικής σημασίας Προτεινόμενη δόση Σχόλια

 

L-τυροσίνη

Έως 50 mg ανά kg βάρους ημερησίως. Η λήψη γίνεται με άδειο στομάχι σε συνδυασμό με 50 mg βιταμίνης Β6 και 100-200 mg βιταμίνης C για καλύτερη απορρόφηση. Είναι καλύτερα να λαμβάνεται το βράδυ.
Ανακουφίζει από το στρες αυξάνοντας την παραγωγή αδρεναλίνης. Αυξάνει επίσης τα επίπεδα ντοπαμίνης τα οποία επηρεάζουν την διάθεση. Προσοχή: Να μην λαμβάνεται τυροσίνη εάν λαμβάνεται κάποιος αναστολέας ΜΑΟ.

Ψευδάργυρος

50 mg ημερησίως. Να μην υπερβαίνει συνολικά τα 100 mg ημερησίως από όλα τα συμπληρώματα.
Έχει βρεθεί σε ανεπαρκείς ποσότητες στα άτομα με κατάθλιψη.

Ταυρίνη

Σημαντικό αντιοξειδωτικό και ρυθμιστής του ανοσοποιητικού συστήματος απαραίτητος για την ενεργοποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων και τη νευρική λειτουργία.

Ενδομυϊκή χορήγηση συμπλέγματος βιταμίνης Β

Μία φορά την εβδομάδα
Οι βιταμίνες Β είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου και του νευρικού συστήματος γενικά. Ενδομυϊκή χορήγηση σε βαριές μορφές κατάθλιψης

ή σύμπλεγμα βιταμίνης Β

100 mg τρεις φορές ημερησίως

+ έξτρα παντοθενικό οξύ (βιταμίνη Β5)

500 mg ημερησίως

Η πιο ισχυρή βιταμίνη κατά του στρες

βιταμίνη Β6 (πυριδοξίνη)

50 mg τρεις φορές ημερησίως

βιταμίνη Β3 (νιασίνη)

50 mg τρεις φορές ημερησίως (ανώτατη ημερήσια)

Βελτιώνει την εγκεφαλική κυκλοφορία. Προσοχή στη χορήγηση νιασίνης σε περιπτώσεις ηπατοπάθειας, ουρικής αρθρίτιδας ή υψηλής αρτηριακής πίεσης.

και φολικό οξύ

400 mcg ημερησίως

Είναι ανεπαρκές στα άτομα με κατάθλιψη

ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

 

§ Συνιστάται η κατανάλωση πολλών ωμών φρούτων και λαχανικών σε συνδυασμό με προϊόντα σόγιας, μη αποφλοιωμένο ρύζι, κεχρί και όσπρια. § Για λιγότερη νευρικότητα και περισσότερη ηρεμία συνιστάται η κατανάλωση σύνθετων υδατανθράκων. Για μεγαλύτερη ενεργητικότητα, συνιστώνται γεύματα με πρωτεΐνες που να περιέχουν απαραιτήτως λιπαρά οξέα. Ο σολωμός και τα λευκά ψάρια είναι καλή επιλογή. § Τα προϊόντα σιταριού θα πρέπει να αποφεύγονται. Η γλουτένη του σιταριού έχει συνδεθεί με καταθλιπτικές διαταραχές. § Η πρόσληψη συμπληρωμάτων που να περιέχουν το αμινοξύ φαινυλαλανίνη θα πρέπει να είναι περιορισμένη. Περιέχει φαινόλη που είναι αλλεργιογόνος. § Να αποφεύγονται τροφές με κεκορεσμένα λίπη. Η κατανάλωση κρέατος ή τηγανιτών τροφών, όπως hamburger ή τηγανιτές πατάτες προκαλεί κόπωση και νωθρότητα. § Να αποφεύγονται όλες οι μορφές ζάχαρης § Η κατανάλωση αλκοόλ, καφεΐνης και επεξεργασμένων τροφών θα πρέπει να αποφεύγεται.

 

Κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες είναι προφανές ότι η κατάθλιψη στις γυναίκες που βρίσκονται μετά την εμμηνόπαυση αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα νοσογόνου φορτίου, ο οποίος επιδρά αρνητικά στη γενικότερη λειτουργικότητα του ατόμου και θεωρείται ως ένας από τους σημαντικότερους στόχους της σύγχρονης ιατρικής. Είναι ευνόητο ότι η θεραπευτική αντιμετώπιση της κατάθλιψης, σε αυτή την ηλικία, δεν διαφοροποιείται από την αντίστοιχη άλλων πληθυσμιακών ομάδων.
Για την ψύχωση της γυναίκας μετά τα πενήντα ή την εμμηνόπαυση δεν έχουμε να πούμε πολλά. Σ’ αυτή την ηλικία η μόνη ψυχωτική διαταραχή που παρατηρείται είναι η παραληρητική διαταραχή. Αυτή χαρακτηρίζεται από την παρουσία μίας ή και περισσοτέρων παραληρητικών ιδεών, οι οποίες δεν είναι τόσο εξωπραγματικές. Το περιεχόμενο της παραληρητικής ιδέας χαρακτηρίζεται από την ειδικότερη διάγνωση της διαταραχής (διωκτικού τύπου, σωματικού κλπ). Συνήθως τα άτομα που παρουσιάζουν τη διαταραχή αυτή απομονώνονται από τους γύρω τους δημιουργώντας, λόγω των ιδεών τους, σημαντικά προβλήματα στο οικογενειακό και επαγγελματικό περιβάλλον. Με την πάροδο του χρόνου, η διαρκής ενασχόληση με την παραληρητική ιδέα αποτελεί σχεδόν μοναδικό σκοπό του νοσούντος ατόμου.
Η διαταραχή γενικά εμφανίζεται κατά την τρίτη ηλικία, με εξαίρεση ίσως, τον διωκτικό τύπο, που εμφανίζεται σε νεαρότερες ηλικίες. Ως νόσος είναι σπάνια, ακολουθεί εξάρσεις και υφέσεις οι οποίες εξαρτώνται συχνά από άλλους ψυχοπιεστικούς παράγοντες της ζωής του ατόμου. Η χρονιότητα της απομόνωσης έχει γενικά δυσμενείς συνέπειες, οδηγώντας σε έκπτωση της λειτουργικότητας του ατόμου, χωρίς όμως να φθάνει την εκσεσημασμένη έκπτωση της λειτουργικότητας που παρατηρείται στους σχιζοφρενείς. Χρόνια πριν την τυπική εκδήλωση της διαταραχής τα άτομα που θα την αναπτύξουν, χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως «παράξενα», «ιδιόρρυθμα», «μονόχνοτα» κ.α.
Μία ακόμη διαταραχή, η υποχονδρίαση, εμφανίζεται σε μεγαλύτερες ηλικίες, μοιάζει με την παρορμητική διαταραχή σωματικού τύπου, αλλά διαφέρει από αυτήν γιατί η ψευδής ιδέα δεν παρουσιάζει παραληρητικά χαρακτηριστικά. Αυτή αφορά την ιδέα του ασθενούς ότι πάσχει από κάποιο σοβαρό σωματικό νόσημα, επειδή ερμηνεύει με ακραίο και υπερβολικό τρόπο κάποια σωματικά συμπτώματα. Για πολλούς ερευνητές, η διαταραχή αυτή ανάγεται σε μηχανισμούς άμυνας του «εγώ» για την προσαρμογή του ατόμου στο θάνατο.

ΟΡΓΑΝΙΚΑ ΨΥΧΟΣΥΝΔΡΟΜΑ

Τα οργανικά ψυχοσύνδρομα αποτελούν μία ευρεία οργανικών διαταραχών, όπως νευρολογικά νοσήματα (π.χ. νόσος του Parkinson, νεοπλασίες, επιληψία), αιματολογικά και ενδοκρινικά νοσήματα (π.χ. μεγάλο βλαστική αναιμία, υποθυρεοειδισμός), χρήση συνταγογραφημένων και μη ουσιών (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, καρδιολογικά φάρμακα, οινόπνευμα) τα οποία χαρακτηρίζονται, πέραν των ειδικών διαγνωστικών σημείων και συμπτωμάτων τους από συμπτωματολογία που προσομοιάζει με αυτή διαφόρων ψυχιατρικών διαταραχών.
Κάτω από οποιεσδήποτε συνθήκες πάντως, οι νόσοι της όψιμης ηλικίας, οι οποίες συνηθέστερα εμφανίζουν, κατά τη διάρκεια της πορείας τους, ψυχιατρική συμπτωματολογία είναι οι άνοιες και κυρίως αυτή της νόσου Alzheimer καθώς και η αγγειακής αιτιολογίας άνοια.

Τι είναι η νόσος του Alzheimer;

Η νόσος του Alzheimer είναι μία πάθηση που χαρακτηρίζεται από τη σταδιακή αποδιοργάνωση των πνευματικών λειτουργιών και περιγράφεται με τον όρο άνοια, εξαιτίας αλλοιώσεων στους ιστούς του εγκεφάλου. Παρατηρείται κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα.

Ποίο είναι το αίτιο της νόσου;

Το αίτιο είναι άγνωστο. Εικάζεται ότι αυτό προκαλεί τη νόσο είναι διαταραχές στα επίπεδα ορισμένων νευροδιαβιβαστών, ουσιών δηλαδή που χρησιμοποιούνται για τη μετάδοση των μηνυμάτων από το ένα νευρικό κύτταρο στο άλλο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, φαίνεται ότι η νόσος έχει μια γενετική προδιάθεση.

Πώς θα καταλάβω ότι κάποιο άτομο μεγάλης ηλικίας πάσχει από τη νόσο;

Αρχικά ο ασθενής καταλαβαίνει ότι αρχίζει να δυσκολεύεται σε σκέψεις ή πράξεις που παλιά έκανε με ευκολία. Στη συνέχεια, νιώθει αδυναμία να εκτελέσει κινήσεις που έχουν κάποιο συγκεκριμένο σκοπό, καθώς και να χρησιμοποιήσει αντικείμενα που παλαιότερα χειριζόταν μα ευκολία. Για παράδειγμα, συχνά ξεχνά τη λειτουργία ενός κλειδιού ή τη διαδικασία του ανοίγματος κάποιας πόρτας. Πολύ συχνά δεν θυμάται την ονομασία κάποιων αντικειμένων και δεν μπορεί να χρησιμοποιεί κατάλληλες λέξεις στο λόγο του. Ταυτόχρονα επηρεάζονται ανώτερες πνευματικές λειτουργίες που σχετίζονται με τη σκέψη, την αφαιρετική ικανότητα, την ικανότητα συγκέντρωσης ή και την επίτευξη στόχων. Πολύ σημαντικό στοιχείο αποτελεί και η απώλεια μνήμης είτε με τη μορφή ανάσυρσης γεγονότων είτε με τη μορφή της αποθήκευσης προσφάτων ερεθισμάτων. Ο ασθενής μπορεί να φτάσει στο σημείο να μη αναγνωρίζει τα πιο οικεία του πρόσωπα ή να ταυτίζει με πρόσωπα από το παρελθόν.

Μέχρι ποιου σημείου μπορεί η πάθηση να επηρεάσει τη ζωή του ασθενούς και των οικείων του;

Ο ασθενής σταδιακά χάνει την ικανότητα να εκτελεί και τις πιο απλές καθημερινές εργασίες, όπως το φαγητό και η καθαριότητα. Έτσι, η συνεχής φροντίδα και προσοχή που χρειάζεται πολλές φορές ο ασθενής καθίσταται δύσκολη εξαιτίας της προβληματικής επικοινωνίας και συνεργασίας με αυτόν. Κατά συνέπεια, η ζωή του ίδιου και των οικείων του γίνεται επίπονη και κουραστική.

Πώς μπορεί να αντιμετωπιστεί η νόσος;

Δυστυχώς, παρ’ ότι η νόσος εμφανίζεται ολοένα και συχνότερα, καθώς το προσδόκιμο ζωής αυξάνει, δεν υπάρχει μέχρι σήμερα θεραπεία, παρά μόνο ερευνητικά φάρμακα που δεν αποδειχθεί ότι προσφέρουν σημαντική ωφέλεια. Σε περιπτώσεις επιθετικής και παράδοξης συμπεριφοράς, χρησιμοποιούνται φάρμακα για τον έλεγχο των συμπτωμάτων αυτών.
Το 9% των ηλικιωμένων Ελλήνων άνω των 70 ετών πάσχει από άνοια. Η νόσος Alzheimer, είναι η πλέον σημαντική άνοια εξαιτίας της μεγάλης συχνότητας της, μια και το 6% των ηλικιωμένων Ελλήνων πάσχει από το συγκεκριμένο τύπο άνοιας. Σήμερα πάσχουν 18 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο, ενώ τα επόμενα χρόνια αναμένεται ο αριθμός αυτός να διπλασιαστεί.
Η κατάσταση της υγείας του 10% των αρρώστων μπορεί είτε να σταθεροποιηθεί είτε να βελτιωθεί, μετά από κατάλληλη θεραπεία.Το 5% των ανοιών, ιδιαίτερα εκείνες που οφείλονται μεταξύ των άλλων σε τοξικότητα φαρμάκων, κατάθλιψη και μεταβολικές διαταραχές από ηπατική νόσο, είναι πλήρως αναστρέψιμη.
Η θεραπεία της νόσου Alzheimer είναι φαρμακευτική και μη φαρμακευτική. Τα τελευταία χρόνια, έχουν κυκλοφορήσει νέα ειδικά σκευάσματα για την άνοια, οι αναστολείς τη χολινεστεράσης ,που προσφέρουν σημαντικά οφέλη, τόσο στον ασθενή όσο και στα πρόσωπα που τον φροντίζουν.
Και αφού αναγνωρίσαμε το μείζον πρόβλημα της νόσου Alzheimer, ας ξεκινήσουμε να μιλάμε για θεραπεία ορμονικής αποκατάστασης και νόσο Alzheimer και αργότερα θα μιλήσουμε για τη γενικότερη θεραπεία της εμμηνόπαυσης.

Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και νόσος Alzheimer.

Οι υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την νόσο του Alzheimer προσφέρουν πρόσκαιρη βελτίωση σε ορισμένες γνωστικές λειτουργίες και στις διαταραχές της συμπεριφοράς στα αρχικά στάδια της νόσου, η δράση τους, όμως μειώνεται αργότερα. Κατά συνέπεια η αναγνώριση παραγόντων που μειώνουν τον κίνδυνο εμφανίσεων της νόσου ή θα καθυστερούσαν την εκδήλωση των συμπτωμάτων της έχει τεράστιο ενδιαφέρον για τη δημόσια υγεία. Η θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα σε γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακές μπορεί να αποτελεί ένα τέτοιο παράγοντα. Ένας υποθετικός προστατευτικός παράγοντας και μια συγκεκριμένη νόσος είναι πιθανόν να συνδέονται με σχέση αιτίου – αποτελέσματος όταν:

 

(α) η σχέση εμφανίζει βιολογική αξιοπιστία,

(β) ο προστατευτικός παράγοντας υπήρχε πριν από την έναρξη της νόσου και η σχέση ήταν ισχυρή,

(γ) ο προστατευτικός παράγοντας ασκεί εντονότερη δράση όσο αυξάνεται η δόση και η διάρκεια χορηγήσεως του, και

(δ) τα ευρήματα των διαφόρων μελετών εμφανίζουν συνέπεια, είναι δηλαδή παρόμοια.

 

(α) βιολογική αξιοπιστία

Τα οιστρογόνα ασκούν πολλαπλές δράσεις στον εγκεφαλικό ιστό των θηλαστικών, ο οποίος περιέχει υποδοχές οιστρογόνων. Έτσι τα οιστρογόνα φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση αρκετών πυρήνων του εγκεφάλου. Επιπλέον πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα ενισχύουν την σπουδαιότητα των οιστρογόνων για τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου σε όλη τη διάρκεια της ζωής.
Ύστερα από τη εμμηνόπαυση τα επίπεδα των δύο κύριων οιστρογόνων του ορού, της οιστραδιόλης και οιστρόνης, ελαττώνονται δραματικά. Έχει υποστηριχθεί η άποψη ότι η μετεμμηνοπαυσιακή στέρηση οιστρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του κινδύνου των γυναικών για τη ανάπτυξη AD και, αντίστροφα, η θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο AD. Νευρολογικές μελέτες τη συμπεριφοράς δείχνουν ότι τα οιστρογόνα πέραν πάσης αμφιβολίας επηρεάζουν τη λειτουργία του εγκεφάλου. Οι ορμόνες αυτές περνούν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εισέρχονται εντός του εγκεφάλου, συνδέονται με τους πυρηνικούς υποδοχείς τους, που εντοπίζονται σε πληθυσμούς νεύρωνων διάφορων περιοχών του εγκεφάλου, αλλά και με υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης. Τα οιστρογόνα, λοιπόν, ασκούν πολλαπλές δράσεις στον εγκεφαλικό ιστό των θηλαστικών και συγκεκριμένα:

 

1. επηρεάζουν την εμβρυογένεση του κεντρικού νευρικού συστήματος

2. προάγουν την ανάπτυξη της δενδριτικής και νευριτικής ίνας στα νεογέννητα και στα ενήλικα τρωκτικά,

3. δημιουργούν νέες συνάψεις στα ενήλικα ποντίκια,

4. επηρεάζουν αρκετά συστήματα νευροδιαβιβαστών, όπως εκείνα που χρησιμοποιούν ακετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, σεροτονίνη

5. διεγείρουν την έκφραση των νευροτροφικών παραγόντων και τω υποδοχέων τους στους χολινεργικούς νευρώνες

6. αυξάνουν τη ροή αίματος στο εγκέφαλο

7. αυξάνουν τη μεταφορά και το μεταβολισμό της γλυκόζης στον εγκέφαλο,

8. μειώνουν το ρυθμό παραγωγής και αυξάνουν τον καταβολισμό απολιποπρωτεΐνη Ε,

9. αυξάνουν τη διάσπαση της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς

10. αμβλύνουν τη βλαπτική επίδραση της αύξησης των γλυκοκορτικοειδών, που προκαλείται από το stress εμμηνοπαύσεως,

11. ασκούν αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις και

12. βελτιώνουν την ικανότητα για μάθηση, ψυχική διάθεση και τη μνήμη

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(β) Σχέση ανάμεσα στη μετεμμηνοπαυσιακή θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα και στον κίνδυνο εμφανίσεως της νόσου Alzheimer

Οι αρχικές μελέτες, στις οποίες διερευνήθηκε το ενδεχόμενο προστατευτικής δράσεως των οιστρογόνων στον κίνδυνο εμφανίσεως της AD, οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει ουσιαστική διαφορά στον κίνδυνο εμφανίσεως της νόσου ανάμεσα στις γυναίκες που λάμβαναν και σε εκείνες που δεν λάμβαναν θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα. Εντούτοις οι μελέτες αυτές δεν έδωσαν οριστικά συμπεράσματα, καθώς ο συνολικός αριθμός των ασθενών ήταν μικρός, ο αριθμός των γυναικών που υποβάλλονταν σε θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα ήταν περιορισμένος και η συλλογή των στοιχείων που αφορούσαν τη λήψη της θεραπείας υποκαταστάσεως ήταν ανεπαρκής. Η πρώτη μελέτη που τεκμηρίωσε την προστατευτική δράση των οιστρογόνων έναντι του κινδύνου εμφανίσεως AD ήταν των Paganini – Hill και Henderson το 1994, που έγινε σε γυναίκες οι οποίες ζούσαν σε κοινότητα συνταξιούχων. Έκτοτε δημοσιεύονται συνεχώς νέα στοιχεία που ενισχύουν την άποψη αυτή. Έτσι όλες σχεδόν οι νεότερες μελέτες αναφέρουν ότι υπάρχει σαφής προστατευτική δράση των οιστρογόνων έναντι του κινδύνου εμφανίσεως της νόσου Alzheimer, σε ποσοστό τουλάχιστον 35% του συνόλου των γυναικών που λαμβάνουν θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα. Γενικά οι μελέτες έδειξαν ότι οι γυναίκες που θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα παρουσίαζαν σε μικρότερο ποσοστό τη νόσο Alzheimer από εκείνες που δεν λάμβαναν. Αντίθετα, τα οιστρογόνα δεν είχαν ευεργετική επίδραση στις ασθενείς με βαρειά άνοια εξαιτίας της νόσου Alzheimer. Συμπεραίνεται λοιπόν ότι, η χορήγηση των οιστρογόνων έχει θέση στην πρόληψη της νόσου Alzheimer, όχι όμως στη θεραπευτική αντιμετώπιση της βαρειάς άνοιας που προκαλεί.

(γ) Δοσοεξαρτώμενες και χρονοεξαρτώμενες δράσεις των οιστρογόνων στον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου Alzheimer

Η διαπίστωση προστατευτικής δοσοεξαρτώμενης και χρονοεξαρτώμενης σχέσης της θεραπείας υποκαταστάσεως με οιστρογόνα έναντι του κινδύνου εμφανίσεως της νόσου Alzheimer θα ισχυροποιούσε την αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στα οιστρογόνα και τη νόσο. Μολονότι τα στοιχεία είναι περιορισμένα, διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος εμφανίσεως της νόσου μειώθηκε στο 0.73 όπου οι γυναίκες έπαιρναν συνεζευγμένα οιστρογόνα από το στόμα σε δόση χαμηλότερη από 0.625 mg και στο 0.4 όπου οι γυναίκες έπαιρναν συγκεκριμένα οιστρογόνα σε δόση ίση ή μεγαλύτερη από 1.25 mg σε σχέση με τις γυναίκες που δεν λάμβαναν οιστρογόνα (ρ<0.01). Επιπλέον ο κίνδυνος εμφανίσεως της νόσου μειώθηκε με την παράταση του χρόνου χορηγήσεως οιστρογόνων. Έτσι ο κίνδυνος εμφανίσεως της νόσου μειώθηκε κατά 17%, όταν τα οιστρογόνα χορηγούνταν για χρονικό διάστημα μικρότερο των τριών ετών, κατά 50% για χρονικό διάστημα τεσσάρων έως δεκατεσσάρων ετών και κατά 56% για περισσότερο από δεκαπέντε χρόνια (ρ<0.01). Σε παρόμοια συμπεράσματα, όσον αφορά τη χρονική διάρκεια της θεραπείας, αλλά με πολύ υψηλότερα ποσοστά κατέληξαν και άλλοι ερευνητές. Έτσι ο κίνδυνος εμφάνισης μειώθηκε κατά 53%, όταν τα συζευγμένα οιστρογόνα χορηγούνταν για χρονικό διάστημα μικρότερο του έτους και κατά 87% για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο του έτους.

(δ) Συνέπεια των αποτελεσμάτων των μελετών – αποδείξεις σύγκλισης

Υπάρχουν και άλλες ενδείξεις σχετικά με τη υπόθεση ότι τα οιστρογόνα προστατεύουν τις γυναίκες από την εμφάνιση της νόσου Alzheimer. Ύστερα από την εμμηνόπαυση τα οιστρογόνα προέρχονται κυρίως από την αρωματοποίηση των ανδρογόνων στο λιπώδη ιστό. Οι παχύσαρκες, λοιπόν, γυναίκες παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα οιστρογόνων στο αίμα από τις λεπτόσωμες. Έχει βρεθεί ότι η νόσος Alzheimer προσβάλει συχνότερα τις λεπτόσωμες γυναίκες. Επιπλέον, οι παχύσαρκες ασθενείς με τη νόσο Alzheimer εμφανίζουν υψηλότερες μαθησιακές ικανότητες από τις λεπτόσωμες. Τα ευρήματα αυτά στηρίζουν τη θέση ότι τα οιστρογόνα ενδέχεται να προλαμβάνουν τον κίνδυνο εμφανίσεως της νόσου Alzheimer και βελτιώνουν τα συμπτώματά της. Οι γυναίκες με ιστορικό εμφράγματος παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφανίσεως και εκδηλώσεως της Alzheimer. Εφόσον η θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος, η θεραπεία αυτή μπορεί να συμβάλλει στη συσχέτιση ανάμεσα στο έμφραγμα και στη νόσο Alzheimer.

 

τες και σχετικές αντενδείξεις που υπάρχουν για τη χορήγηση οιστρογόνων. 5. Η μορφή του οιστρογόνου πρέπει να χορηγείται με απλό τρόπο, ανώδυνα και το κόστος να είναι χαμηλό.

 

Θεραπευτικά σκευάσματα

Αρχικά η Θ.Ο.Υ. αφορούσε μόνο τη χορήγηση οιστρογόνων επειδή η έλλειψη τους είναι εκείνη που συνδέεται με τα συμπτώματα – επιπτώσεις της εμμηνόπαυσης. Ακολούθως, όταν έγινε κατανοητό ότι η μονοθεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο υπερπλασίας – καρκίνου του ενδομητρίου, τα οιστρογόνα συνδυάστηκαν με ένα προγεσταγόνο προς εξισορρόπηση της ανεξέλεγκτης δράσης τους στο ενδομήτριο. Περιστασιακά είναι δυνατό να χορηγηθούν ως μονοθεραπεία και ανδρογόνα. Η συνθετική τιβολόνη η οποία έχει οιστρογονική – ανδρογονική δράση ενδείκνυται επίσης σαν Θ.Ο.Υ.. Τελευταία, χορηγείται επίσης η ραλοξιφαίνη, ένα μη ορμονικό σκεύασμα που παρουσιάζει αντιοστεοπορωτικές και αντιλιπιδαιμικές ιδιότητες σε συνδυασμό με υψηλούς δείκτες προστασίας του ενδομητρίου και του μαστού.

Ορμονικά σκευάσματα

Οιστρογόνα: Χορηγούνται συνεζευγμένα οιστρογόνα (50% θειική οιστρόνη) ή μικροκρυσταλλική οιστραδιόλη είτε συνδυασμένα με προγεσταγόνο.

Προγεσταγόνα: Μέχρι πρόσφατα χορηγούντο μόνο υποκατάστατα προγεστερόνης (προγεσταγόνα) όπως η οξεική μεδροξυπρογεστερόνη και η δεϋδρογεστερόνη, τα οποία είναι 17α-ΟΗ προγεστερόνης και η οξεική νορεθιστερόνη η οποία είναι παράγωγο είναι της 19-νορτεστοστερόνης. Αυτά χορηγούνται κυρίως σε συνδυασμένη θεραπεία, πρέπει δε να λαμβάνεται υπόψη ο βαθμός ανδρογονικότητας τους σε σχέση με τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες. Τέλος, σήμερα χορηγείται επίσης μικροκρυσταλλική προγεστερόνη./font>

Ανδρογόνα: Σε περίπτωση αντένδειξης χορήγησης οιστρογόνων η εμφάνισης παρενεργειών από τη χορήγηση τους, χορηγούμε αν και σπάνια, ανδρογόνα με καλά αποτελέσματα στο libido και την ψυχική διάθεση της γυναίκας. Σε χαμηλές δόσεις δεν εκδηλώνεται αρρενοποιητική δράση ή αρνητική διαταραχή στον μεταβολισμό των λιπιδίων./font>

Τιβολόνη: Το συνθετικό αυτό στεροειδές μέσω των μεταβολιτών του (3α-ΟΗ, 3β-ΟΗ, Δ4 ισομερές) ιστοειδική δράση η οποία μπορεί να είναι ταυτοχρόνως οιστρογονική, προγεσταγονική και ανδρογονική.
Μη ορμονικά σκευάσματα/font>

Ραλοξιφαίνη: Η ραλοξιφαίνη είναι παράγωγο βενζοθειοφένης και ανήκει στους εκλεκτικούς ρυθμιστές του οιστρογονικού υποδοχέα (SERM). Η ραλοξιφαίνη επιτυγχάνει αντιστεοπορωτική και αντιλιπιδαιμική δράση χωρίς να διεγείρει το ενδομήτριο και τον μαστό. Η ραλοξιφαίνη είναι «έξυπνο σχεδιασμένο» φάρμακο το οποίο εξασφαλίζει τη γυναίκα αλλά και τον ιατρό από τις δύο πιθανές και σοβαρές παρενέργειες της μακροχρόνιας Θ.Ο.Υ., δηλαδή την υπερπλασία – καρκίνο του ενδομητρίου και τον καρκίνο του μαστού./font>

Οδοί χορήγησης

Στόμα: Είναι η συχνότερη οδός. Το πλεονέκτημα της είναι η εύκολη εξατομίκευση της θεραπείας, μέσω αυξομείωσης της δόσης, ανάλογα με την αποτελεσματικότητά της. Το μειονέκτημα της είναι η ανάγκη χορήγησης υψηλών δόσεων διότι η δίοδος από το ήπαρ μειώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα και βιοδραστικότητα της ουσίας. Η υπερδιέργερση των μεταβολικών διεργασιών στο ήπαρ ευνοεί θετικά τον μεταβολισμό των λιπιδίων, αλλά αρνητικά ορισμένους παράγοντες πηκτικότητας. Η χορηγούμενη ημερήσια δόση για τα συνεζευγμένα οιστρογόνα κυμαίνεται από 0.625 – 2.5 mg, για τη οιστραδιόλη από 1 – 2 mg, για την τιβολόνη 2.5 mg και την ραλοξιφαίνη 60 mg, για τα δε προγεσταγόνα κυμαίνεται από 5 – 10 mg για τα παράγωγα 17α-ΟΗ προγεστερόνης και 1 – 1.5 mg για τα παράγωγα 19-νορτεστοστρόνης.
Για την κατανόηση της δράσεως των από του στόματος χορηγούμενων οιστρογόνων, θεωρώ απαραίτητη τη γνώση του εντεροηπατικού κύκλου./font>

Η συζευγμένη μορφή του οιστρογόνου διασπάται στο έντερο, το ελεύθερο οιστρογόνο απορροφάται, μεταφέρεται στο συκώτι όπου και δεσμεύεται εκ νέου σε συζευγμένη μορφή. Η συζευγμένη μορφή επανέρχεται μέσω της χολής στο έντερο και ο κύκλος αρχίζει από την αρχή.

Ποσότητα Premarin 0.625 mg/ημερησίως, αυξάνει στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες τη στάθμη της Ε2 σε 30-40 pg/ml και ποσότητα Premarin 1.25 mg ημερησίως αυξάνει τη στάθμη της Ε2 σε 50-60 pg/ml δηλαδή σε τιμές που συναντώνται στην αρχόμενη παραγωγική φάση του κύκλου των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Τέλος, ποσότης 0.625 mg/ημερησίως φαίνεται ότι είναι αρκετή για την πρόληψη της απώλειας της οστικής μάζας. Όμως η τιμή της ελεύθερης Ε2 είναι μόλις 11 pg/ml, η στάθμη της Ε1 είναι πολύ υψηλή έτσι ώστε η σχέση E2/E1<1. Η θειική οιστρόνη όσο και η μικροιονισμένη μορφή Ε2 σε διαφορετικές ποσότητες δημιουργούν στο πλάσμα επίπεδα δεσμευμένης και ελεύθερης Ε2 παρόμοια με αυτά που δημιουργούνται από τα συζευγμένα οιστρογόνα. Αντίθετα, οι τιμές της Ε1 στο πλάσμα είναι σαφώς υψηλότερες.
Η αιθυλινική οιστραδιόλη είναι ένα ισχυρό συνθετικό οιστρογόνο, γνωστό όπως και η μεστρανόλη από τα ανασταλτικά της ωοθυλακιορρηξίας. Δέκα μg αιθυλινικής οιστραδιόλης δημιουργούν υψηλές στάθμες Ε2 στο αίμα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Τέλος, η οιστριόλη σε χαμηλή δοσολογία αντιμετωπίζει με μερική μόνο επιτυχία τα αγγειοκινητικά συμπτώματα, διεγείρει ελάχιστα τη σύνθεση των ηπατικών πρωτεϊνών, δεν προκαλεί υπερπλασία στο ενδομήτριο ενώ είναι πολύ αμφίβολο κατά πόσο προφυλάσσει την πυκνότητα της οστικής μάζας.

Συμπεράσματα:

 

1. Τα από του στόματος χορηγούμενα οιστρογόνα δημιουργούν αμέσως μετά την απορρόφησή τους μια υψηλή στάθμη της ουσίας στο πλάσμα που ακολουθείται από μια πτωτική πορεία μέχρι την επόμενη χορήγηση. Επιπλέον η σχέση Ε2/Ε1<1. Και τα δύο αποτελέσματα αντίκεινται στις υπ’ αριθ. 1 και 2 προϋποθέσεις των ιδανικών κριτηρίων.

2. Το γεγονός ότι πριν δράσουν στα όργανα-στόχους διέρχονται υποχρεωτικά από το ήπαρ, δημιουργώντας το λεγόμενο “first-pass effect” με αποτέλεσμα την εμφάνιση παρενεργειών όπως χολολιθίαση, υπέρταση κλπ, αντίκειται στην υπ’ αριθ. 3 προϋπόθεση των ιδανικών κριτηρίων. Η Ε2 που παράγεται στις ωοθήκες, δρα κατ’ευθείαν στα όργανα-στόχους.

3. Το λεγόμενο “first-pass effect” έχει και την ευεργετική πλευρά διότι επηρεάζοντας τον ηπατικό μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, αυξάνει τη στάθμη της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (ΗDL) και ελαττώνει τη στάθμη της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης (LDL), γεγονός που χαρακτηρίζεται ως καρδιαγγειακά προστατευτικό δεδομένου ότι δρα ανασταλτικά στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης. Το πλεονέκτημα αυτό επισκιάζεται εν μέρει από το γεγονός ότι τα οιστρόγονα αυξάνουν συγχρόνως και τη στάθμη των τριγλυκεριδίων καθώς και άλλων ουσιών που δυνητικά είναι σε θέση να ανταγωνισθούν το αρχικό ευεργετικό αποτέλεσμα.

 

Παρεντερική: Στην παρεντερική οδό χορήγησης η ορμόνη διέρχεται και πάλι από το ήπαρ, αλλά σε πυκνότητες πολύ χαμηλότερες απ’ ότι κατά την από του στόματoς χορήγηση, με αποτέλεσμα να μην υπερδιεγείρονται οι μεταβολικές διεργασίες στο ήπαρ.

Κολπική οδός: Το πλεονέκτημα της χορήγησης οιστρογόνων διά της κολπικής οδού είναι ότι παρακάμπτεται το λεγόμενο “first-pass effect”. Επιπλέον ο σημαντικός μεταβολισμός της Ε2 σε Ε1 που γίνεται στον εντερικό βλεννογόνο δεν λαμβάνει χώρα διότι ο κολπικός βλεννογόνος δεν περιέχει 17β-διϋδρογενάση. Τέλος, λόγω της καλής αιματώσεως του κόλπου και της λεπτύνσεως του κολπικού βλεννογόνου λόγω της ατροφίας, η απορρόφηση στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι μεγαλύτερη. Η τελευταία ιδιότητα θα μπορούσε να αποτελεί και το μειονέκτημα της κολπικής χορήγησης οιστρογόνων δεδομένου ότι παρατηρείται μετά την απορρόφηση, ταχύτατη αύξηση της στάθμης στο πλάσμα. Φυσικά ο μεταβολισμός της Ε2 σε Ε1 παραμένει ο ίδιος, αλλά είναι σαφώς μικρότερος με τελικό αποτέλεσμα η σχέση Ε2/Ε1 να είναι τώρα >1.

Τα διά της κολπικής οδού χορηγούμενα οιστρογόνα, φαίνονται στον πίνακα 3.

ΠΙΝΑΚΑΣ 3: Οιστρογόνα χορηγούμενα δια της κολπικής οδού

Ποσοστιαία αύξηση της στάθμης της Ε2 και Ε1 στο πλάσμα μετά από του στόματος και κολπική χορήγηση μικροϊονισμένης 17β-οιστραδιόλης.
Για να ελαττωθούν οι αυξημένες στάθμες των γoναδοτροπινών θα πρέπει τα επίπεδα της στάθμης της Ε2 να αντιστοιχούν με αυτά της αρχόμενης παραγωγικής φάσης του κύκλου στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Για την επίτευξη αυτής της στάθμης της Ε2 θα πρέπει να χορηγηθούν μεγάλες ποσότητες οιστρογόνων. Για τα συζευγμένα οιστρογόνα η αναγκαία ποσότης είναι 1.25-2.50 mg και για την αιθυλινική οιστραδιόλη (ΕΕ) τρεις με πέντε φορές μεγαλύτερη από αυτή που χορηγείται από το στόμα. Οι αυξημένες αυτές ποσότητες διεγείρουν την παραγωγή των ηπατικών πρωτεϊνών σε τέτοιο βαθμό ώστε να μην υπάρχει διαφορά από το “first-pass effect” που δημιουργείται με τη χορήγηση οιστρογόνων από του στόματος.
Αντίθετα, για τη βελτίωση των τοπικών ατροφικών διαφοροπoιήσεων, η αναγκαία πoσότητα οιστρογόνων που χορηγείται κολπικώς ειναι μικρή και δεν επηρεάζει τον ηπατικό μεταβολισμό.
Τον τελευταίο καιρό προτάθηκαν δύο σχεδιασμοί χορήγησης οιστρογόνων κολπικά με κολπικούς δακτύλιους και κολπικούς κυλίνδρους. Τα συστήματα βρίσκονται ακόμα στο πειραματικό στάδιο αλλά φαίνεται να υπόσχονται πολλά για το μέλλον.

Διαδερμικώς χορηγούμεvn οιστραδιόλη: Πρόκειται για ένα σύστημα που επικολλάται στο δέρμα και περιέχει μια παρακαταθήκη καθαρής Ε2 σε διάλυμα αιθανόλης.

Η Ε2 αποδίδεται στην κυκλοφορία μέσω ενός συστήματος μεμβρανών και διαμέσου του δέρματος σε σταθερή και αυξημένη ποσότητα. Στο εμπόριο διατίθεται σε δύο μορφές, με ημερήσια αποδιδομένη ποσότητα καθαρής Ε2 0.050 mg και 0.100 mg.
Τα πλεονεκτήματα της μεθόδου αυτής συνοψίζονται σε:

1. Απ’ ευθείας απόδοση στην κυκλοφορία καθαρής Ε2

2. Σταθερή στάθμη της Ε2 στο πλάσμα για 72 ώρες

3. Η σχέση της Ε2/Ε1>1 ιδιαίτερα στη συσκευασία που αποδίδει 100 μg ημερησίως

 

Παρόμοιες στάθμες Ε2 στο πλάσμα επιτυγχάνονται με την ημερήσια χορήγηση 1.25 mg συζευγμένων οιστρογόνων (Premarin) ή 2 mg μικροϊονισμένης Ε2 με τη διαφορά ότι στην από του στόματος χορήγηση οιστρογόνων, αυξάνει συγχρόνως και η παραγωγή ηπατικών πρωτεϊνών καθώς και η στάθμη της Ε1 στο πλάσμα.

Ενέσιμη: Η οδός αυτή χρησιμoπoιείται σπάνια για την αντιμετώπιση σοβαρών αγγειοκινητικών διαταραχών σε γυναίκες μετά από αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή.

Υποδόρια: Τα εμφυτεύματα αποδεσμεύουν βραδέως το οιστρογόνο στην κυκλοφορία και εξασφαλίζουν σταθερά επίπεδα ορμόνης στο αίμα για διάστημα μέχρι 6 μηνών. Το οιστρογόνο μπορεί να συνδυασθεί με παρουσία στο εμφύτευμα ανδρογόνου. Η μέθoδoς συνιστάται για μακροχρόνια θεραπεία, επειδή όμως το εμφύτευμα δεν μπoρεί να αφαιρεθεί, καλό είναι να έχει ελεγχθεί προηγουμένως η ανεκτικότητα της ασθενούς ως προς τις εμψυτευόμενες ορμόνες.

Εισπνεόμενα. Μια καινούργια μέθοδος για τη θεραπεία υποκαταστάσεως μέσω της ρινικής οδού η οποία υπόσχεται αρκετά.

Η οδός χορήγησης των οιστρογόνων

Όπως αναφέρθηκε ήδη, η κύρια ουσία των συζευγμένων οιστρογόνων είναι η E1-S. Επειδή η ουσία διαπερνά σε μειωμένη ποσότητα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να επιδράσει στις αυξημένες γοναδοτροπίνες θα πρέπει προηγουμένως να μεταβολισθεί σε Ε1 ή Ε2 στο ήπαρ. Επομένως, εφόσον για να δράσουν τα συζευγμένα οιστρογόνα στα όργανα-στόχους, πρέπει προηγουμένως να μεταβολισθούν στο ήπαρ, δεν έχει καμμιά ιδιαίτερη σημασία ο τρόπος χορήγήσης τους.
Η αιθυλινική οιστραδιόλη (ΕΕ) απορροφάται ταχύτατα όταν χορηγείται από το στόμα, είναι βιολογικά δραστική και προσλαμβάνεται σε μεγάλη ποσότητα από τον εγκέφαλο και τη μήτρα. Ο ηπατικός μεταβολισμός της ουσίας είναι μικρός με αποτέλεσμα το προκαλούμενο “first-pass effect” να είναι περιορισμένο. Παρ’όλα αυτά παρατηρείται μια σημαντική αύξηση της στάθμης των ηπατικών πρωτεϊνών που οφείλεται στη χημική σύνθεση της ουσίας και στη μεγαλύτερη πρόσληψή της στο ήπαρ. Επομένως και στην περίπτωση της αιθυλινικής Ε2 η οδός χορήγησης δεν έχει καμία ιδιαίτερη σημασία.
Η διαδερμική χορήγηση καθαρής Ε2 παρουσιάζει περισσότερα πλεονεκτήματα. Πρώτον, παρακάμπτεται σε μεγάλο βαθμό το ήπαρ δεδομένου ότι μόνο ένα 25% της ουσίας φθάνει σ’αυτό. Επιπλέον η πρόσληψη στο ήπαρ είναι μικρότερη (71%) από αυτή που παρακρατάται τόσο με τη χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων όσο και αιθυλινικής Ε2 (83% και 79% αντιστoίχως).
Δεύτερον, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης ουσίας (75%) έχει τη δυνατότητα να δράσει απ ‘ευθείας στα όργανα-στόχους διότι πρόκειται για βιολογικά δραστική Ε2. Επομένως ενώ ελαχιστοποιείται το λεγόμενο “first-ρass effect” και επομένως οι παρενέργειες που απορρέουν από αυτό, παρέχεται η δυνατότητα της αντιμετώπισης των μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων με τη χορήγηση μικρότερων ποσοτήτων δεδομένου ότι η χορηγούμενη ουσία είναι βιολογικά δραστική.

Σύγκριση των διάφορων οιστρογόνων στην επίδρασή τους στα όργανα-στόχους

1. Επίδραση στη στάθμη των γοναδοτροπινών

Η μείωση της υψηλής στάθμης, των γοναδοτροπινών επιτυγχάνεται βαθμιαία με την αύξηση της χορηγούμενης ποσότητας οιστρογόνων. Η μείωση της στάθμης των γοναδοτροπινών που επιτυγχάνεται με διαδερμική Ε2 0.05 mg και 0.1 mg αντιστοιχεί στην από του στόματος χορηγούμενη Premarin 0.625 mg και 1.25 mg. Θα πρέπει πάντως να τονισθεί ότι κανένα οιστρογονικό παρασκεύασμα δεν επαναφέρει τη στάθμη των γοναδοτροπινών των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών στα επίπεδα των προεμμηνοπαυσιακών. Στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες φαίνεται ότι άλλες ουσίες όπως η προγεστερόνη και η ανασταλτίνη (Inhibin) συντείνουν στην πλήρη καταστολή του επιπέδου των γοναδοτροπινών.

2. Επίδραση στα αγγειοκινητικά συμπτώματα

Το κυριότερο σύμπτωμα για το οποίο παραπονούνται οι κλιμακτηριακές και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι οι εξάψεις. Η μείωση των επεισοδίων των εξάψεων είναι ανάλογη με τη δημιουργούμενη στάθμη Ε2. Σε στάθμη Ε2 60 pg/ml μειώνεται η συχνότητα των επεισοδίων των εξάψεων κατά 50% ενώ σε στάθμη Ε2 122 pg/ml, κατά 100%. Οι στάθμες αυτές επιτυγχάνονται με διαδερμική Ε2 0.05 mg και 0.1 mg ή συζευγμένα οιστρογόνα 0.625 mg και 1.25 mg ή με μικροϊονισμένη Ε2 1.0 και 2.0 mg αντίστοιχα. Επομένως στην αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων όλα τα γνωστά οιστρογόνα φαίνονται ισοδύναμα.
Τα άλλα συμπτώματα όπως αϋπνία, νευρικότης, έλλειψη συγκέντρωσης, μείωση της μνήμης κλπ, επηρεάζονται ευνοϊκά επίσης.

3. Επίδραση στις ηπατικές πρωτεΐνες (first ρass effect) – Αρτηριακή πίεση

Μια από τις μεγαλύτερες ελπίδες στην εφαρμογή της μεθόδου της διαδερμικής χορήγησης Ε2 ήταν ότι με τη μέθοδο αυτή θα αποφεύγετο η γνωστή αύξηση των ηπατικών σφαιρινών. Πράγματι διάφοροι ερευνητές επιβεβαιώνουν ότι μετά από χορήγηση, διαδερμικώς, καθαρής Ε2, δεν παρατηρείται αύξηση της αρτηριακής πίεσης μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Αντίθετα η χορήγηση 0.625 mg και 1.25 mg συζευγμένων οιστρογόνων αυξάνει σημαντικά τη στάθμη των πρωτεϊνών και ενώ η συμπεριφορά της στάθμης της συνδέουσας τις ορμόνες του φύλου σφαιρίνης χρησιμοποιείται μόνο για τον προσδιορισμό της “οιστρογονικότητας” μιας ουσίας, η μη αύξηση της στάθμης της ρενίνης έχει πρακτική κλινική σημασία.

4. Eπίδραση στα λιπίδια και στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών

Τα αποτελέσματα των ερευνητών στον τομέα αυτό είναι αντιφατικά. Όπως φαίνεται στον πίνακα 4, η από του στόματος χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων προκαλεί ευνοϊκές, σε ότι αφορά την αγγειακή αθηρωμάτωση, διαφοροποιήσεις στις λιποπρωτεΐνες και αυξάνει τη στάθμη της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνης. Στη δοσολογία μάλιστα των 1.25 mg Premarin ημερησίως, οι διαφοροποιήσεις αυτές είναι στατιστικώς σημαντικές. Η επιδερμική χορήγηση Ε2 δεν μεταβάλλει καμία από τις παραμέτρους αυτές.

ΠΙΝΑΚΑΣ 4: Επίδραση των οίστρογόνων σε διαφορετικές ποσότητες και τρόπους χορηγήσεως, στα λιπίδια και τις λιποπρωτεΐνες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. LDL=χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη, ΗDL=υψηλής πυκνότητας λιποπρωτείνη, ^=αύξηση, v=ελάττωση, >=Kαμμία μεταβολή, *=στατιστικώς σημαντικό αποτέλεσμα.

Το ίδιο αποτέλεσμα αναφέρεται και με τη διαδερμική χορήγηση Ε2 . Παρ’ όλα αυτά αναφέρεται ότι με τη χορήγηση διαδερμικώς Ε2 0,05 mg/ημερ. σημειώνεται, στατιστικώς σημαντική, μείωση των επιπέδων της LDL και με τη χoρήγηση 0,1 mg/ημερ. αύξηση των επιπέδων της HDL.
Συμπερασματικά φαίνεται ότι, η από του στόματος χορήγηση οιστρογόνων και συγκεκριμένα των συζευγμένων προκαλεί βελτίωση των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών. Αντίθετα η επιδερμική ή διαδερμική χορήγηση Ε2, εκτός από μεμονωμένες ανακοινώσεις δεν προκαλεί καμμία διαφοροποίηση.

5. Επίδραση στους παράγοντες πήξεως-ινωδολύσεως

Τόσο η διαδερμική χορήγηση Ε2 (0.05 mg, 0.1 mg) όσο και η από του στόματος χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων (Premarin 0.625 mg, 1.25 mg) δεν φαίνεται να επηρεάζει τις στάθμες των πεπτιδίων του ινώδους, της αντιθρομβίνης ΙΙΙ και του υψηλού μοριακού βάρους ινωδογόνoυ. Αντίθετα, αναφέρεται μείωση των επιπέδων της αντιθρομβίνης ΙΙΙ μετά από του στόματος χορήγηση μικροϊονισμένης Ε2 ή βαλεριανικής Ε2 ενώ καμία διαφοροποίηση δεν διαπιστώθηκε μετά από επιδερμική χορήγηση Ε2.

6. Επίδραση στο μεταβολισμό των οστών

Είναι γνωστό ότι η απώλεια της οστικής μάζας στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που οδηγεί στην οστεοπόρωση αντιμετωπίζεται ευνοϊκά με τη χορήγηση οιστρογόνων. Είναι σαφής η ευνοϊκή επίδραση της ΘΟΥ στην οστική πυκνότητα των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών ενώ δεν υπάρχει ουσιαστική διαφορά μεταξύ της διαδερμικής ή από του στόματος χορήγηση οιστρογόνων.
Τόσο το ασβέστιο όσο και η υδροξυπρολίνη είναι αυξημένα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σαν αποτέλεσμα της αποδομής των οστών. Τόσο η διαδερμική Ε2 όσο και τα συζευγμένα οιστρογόνα μειώνουν ισοδύναμα την απώλεια του ασβεστίου και την επαναφέρουν στην κατάσταση που επικρατούσε προεμμηνορυσιακά. Το ίδιο περίπου ισχύει και για την υδροξυπρολίνη με τη διαφορά ότι η χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων σε ημερήσια δόση 1.25 mg έχει καλύτερα αποτελέσματα από την ημερήσια δόση 0.100 mg της διαδερμικής Ε2 .

7. Επίδραση στην προγεννητική ατροφία

Ένα άλλο σύμπτωμα για το οποίο παραπονούνται συχνά οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι η ξηρότης του κόλπου και η δυσπαρεύνια οφειλόμενη σε ατροφικές διαφοροποιήσεις που εκφράζονται κυτταρολογικώς, με δραστική μείωση της ποσοστιαίας αναλογίας των επιπολής κυττάρων και αντίστοιχη αύξηση της ποσοστιαίας αναλογίας των παραβασικών κυττάρων. Η χορήγηση οιστρογόνων με οιονδήποτε τρόπο επαναφέρει την κυτταρολογική εικόνα σε αυτή των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών και ελαχιστοποιεί τα υποκειμενικά συμπτώματα. Συγκεκριμένα παρατηρείται πολύ καλή επίδραση όλων των οιστρογόνων στη μείωση της ποσοστιαίας αναλογίας των παραβασικών κυττάρων. Στην αύξηση της ποσοστιαίας αναλογίας των επιπολής κυττάρων καθώς και στην ελαχιστοποίηση των υποκειμενικών συμπτωμάτων των γυναικών απαιτείται σχετικά μεγάλη ποσότητα διαδερμικής Ε2 (0.1 mg/ημερησίως), ή μεσαία ποσότητα, από του στόματος συζευγμένων οιστρογόνων (0.625 mg/ημερησίως Premarin) ή πολύ μικρή ποσότητα αιθυλινικής οιστραδιόλης ή συζευγμένων οιστρογόνων σε κολπική χορήγηση (5 μg αιθυλινικής οιστραδιόλης ή 0.3 mg συζευγμένων οιστρογόνων/ημερησίως σε κολπική κρέμα).
Επομένως, προκειμένου να αντιμετωπισθεί το μεμονωμένο σύμπτωμα της κολπικής ατροφίας, η καλύτερη αντιμετώπιση γίνεται με τη χορήγηση οιστρογόνων σε μορφή κολπικής κρέμας επειδή η απαιτούμενη ποσότητα για ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα είναι πολύ μικρή και δεν προκαλεί παρενέργειες προερχόμενες από μεταβολικές διαφοροποιήσεις.

ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΟIΣΤΡΟΓΟΝΩΝ

Θα πρέπει να γίνει υπενθύμιση ότι τα οιστρογόνα της παραγωγικής φάσης του κύκλoυ είναι υπεύθυνα για τη δημιουργία οιστρογονικών και προγεστερονικών υποδοχέων. Αντίθετα, η προγεστερόνη ελαττώνει τόσο τους. δικούς της υποδοχείς όσο και τους υποδοχείς της Ε2. Συγχρόνως, η προγεστερόνη αυξάνει τη δραστηριότητα του ενδομητρικού ενζύμου της 17-υδροξυστεροειδικής-αφυδρογενάσης που μεταβολίζει την Ε2 στη λιγότερο δραστική Ε1. Αυτές οι φυσιολογικές διαφoροπoιήσεις μπορούν να αναπαραχθούν φαρμακολογικά στις μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες.

1. Η κυκλική χορήγηση οιστρογόνου και προγεστερινοειδούς

Όπως στο φυσιολογικό κύκλο, στην καθημερινή χορήγηση οιστρογόνου προστίθεται για 10-14 ημέρες η καθημερινή χορήγηση ενός προγεστερινοειδούς για κάθε μήνα. Η κυκλική χορήγηση του προγεστερινοειδούς προκαλεί αιμορραγία στο 65%-75% των περιπτώσεων. Τα μειονεκτήματα του σχήματος συνίστανται αφ’ ενός μεν στη χορήγηση μεγαλύτερης ποσότητας προγεστερινοειδούς άρα και αύξηση του ποσοστού των παρενεργειών, αφ’ ετέρου δε στην πιθανότητα εμφάνισης δυσάρεστων για τη γυναίκα συμπτωμάτων του τύπου προεμμηνορυσιακού συνδρόμoυ.

1α. Συvεχής χορήγηση οιστρογόνου και προγεστερόνης

Με τη μέθοδο αυτή η καθημερινή ποσότητα του προγεστερινοειδούς μπορεί να είναι πολύ μικρή. Λόγω της προαναφερθείσας δράσης του προγεστερινοειδούς στους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς, δημιουργείται ατροφία στο ενδομήτριο. Το μειονέκτημα της μεθόδου είναι ότι η καθημερινή χορήγηση του προγεστερινοειδούς ανταγωνίζεται τα πλεονεκτήματα του οιστρογόνου στο μεταβολισμό των λιπιδίων.

1β. Συvεχής χορήγηση οιστρογόνου με διακοπτόμενη χορήγηση προγεστερινοειδούς μικρής διάρκειας

Το προγεστερινοειδές χορηγείται για τρεις ημέρες και διακόπτεται για άλλες τρεις ημέρες. Επειδή η αυξητική ιδιότητα του οιστρογόνου στους υποδοχείς διακόπτεται κατά τακτά χρονικά διαστήματα με τη χορήγηση του προγεστερινοειδούς, η ημερήσια δόση του προγεστερινοειδούς μπορεί να είναι μικρή με αποτέλεσμα τις λιγότερες μεταβολικές παρενέργειες.
Η χορήγηση oιστρογόνων για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων των μετεμμμηνοπαυσιακών γυναικών θεωρείται επιβεβλημένη.

· Η επιλογή του oιστρογόνoυ (αλλά και του γεσταγόνου), η ποσότητα που θα χορηγηθεί, η οδός χορήγησης που θα επιλεγεί και το σχήμα χορήγησης που θα προτιμηθεί θα πρέπει να συνεκτιμηθούν με τη συγκεκριμένη γυναίκα, με το προεξέχον μετεμμηνοπαυσιακό της σύμπτωμα και με τα ιδανικά κριτήρια xoρήγησης οιστρογόνων. Η τελική επιλογή αποτελεί τη συνισταμένη που στοχεύει στην εκμετάλλευση όλων των πλεονεκτημάτων και στην ελαχιστοποίιηση των μειονεκτημάτων που απορρέουν από τη χορήγηση οιστρογόνων (αλλά και γεσταγόνων).

ΠΙΝΑΚΑΣ 5: Κατευθυντήριες γραμμές για την επιλογή του οιστρογόνου στην ορμονική θεραπεία υποκαταστάσεως των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ

Είναι αποδεδειγμένο ότι η συνεχής και μακροχρόνια χορήγηση οιστρογόνων προκαλεί αδενωματώδη και αδενοκυστική υπερπλασία του ενδομητρίου. Σε 25-30% των περιπτώσεων με καρκίνο του ενδομητρίου αναφέρεται ότι στο ενδομήτριο ανευρίσκεται ένα φάσμα διαφοροποιήσεων που αρχίζει από την επίμονη και αδενωματώδη υπερπλασία και μέσω της άτυπης αδενωματώδους υπερπλασίας καταλήγει στον καρκίνο in situ. Η διαφοροποίηση αυτή είναι δυνατόν να συμβεί ακόμη και μετά από 10 χρόνια από την αρχική χορήγηση οιστρογόνων. Από την άλλη μεριά είναι επίσης γνωστό ότι η προγεστερόνη αναστέλλει την εξελικτική πορεία του ενδομητρίου σε υπερπλασία όταν χορηγείται για 12-13 ημέρες. Επομένως, δεν νοείται σήμερα συνεχής και μακροχρόνια χορήγηση οιστρογόνων, ιδιαίτερα στην εμμηνόπαυση, χωρίς την προσθήκη προγεστερόνης.

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική των προγεστερινοειδών (γεσταγόνων)

Η επίδραση των γεσταγόνων στο ενδομήτριο είναι διπλή. Αφενός μεν δρουν αντιοιστρογονικά (μείωση του πληθυσμού των οιστρογονικών υποδοχέων και της μιτωτικής δραστηριότητας), αφετέρου ελαττώνουν το οιστρογονικό δυναμικό μέσω των ενζύμων που δρουν ενδοκυτταρίως (π.χ. διυδρογενάση).
Η φυσική προγεστερόνη είναι η μοναδική ουσία που έχει βιολογική δράση. Τα γεσταγόνα που υπάρχουν σήμερα χωρίζονται, ανάλογα με τη βιοχημική προέλευσή τους, σε 3 oμάδες. Οι πρεγνάνες που είναι παράγωγα της 17α-υδροξυπρογεστερόνης και η βιολογική τους δράση, έχει πολλές ομοιότητες με αυτή της προγεστερόνης (οξεικές μορφές της μεδροξυπρογεστερόνης, μεγεστρόλης, χλωρμαδινόνης), οι εστράνες που προέρχονται από διαφοροποίηση του μορίου της τεστοστερόνης (λεβανογεστρέλη, οξεική νορεθιδοόνη, νορεθιστερόνη) και ενώ διαθέτoυν ισχυρή γεσταγόνο δράση, μερικές από αυτές (π.χ. λεβονογεστρέλη) διατηρούν μια πολύ μικρή ανδρογόνο δραστηριότητα και τέλoς οι γονάνες (δεσογεστρέλη, γεστοδένη, νοργεστιμάτη) που αποτελούν τα γεσταγόνα της τρίτης γενεάς. Τα γεσταγόνα που χρησιμοποιούνται, προσθετικά, στην oιστρογoνoθεραπεία κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης είναι κυρίως η οξεική μεδροξυπρογεστερόνη, η νορεθιδρόνη και η λεβονογεστρέλη. Η από του στόματος χορήγηση των γεσταγόνων αυτών υπόκειται, σε διαφορετικό βαθμό για το κάθε ένα, στη δημιουργία του γνωστού “first-pass effect” αλλά με σαφώς μικρότερες επιπτώσεις από ότι στην περίπτωση των οιστρογόνων εις όσον αφορά τις μεταβολικές διαφοροπoιήσεις και με ελάττωση της δραστικής ποσότητας λόγω της δημιουργίας συζευγμένων αδρανών μορφών. Η οξεική μεδροξυπρογεστερόνη επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό, ακολουθούμενη από τη νορεθιδρόνη ενώ η λεβονογεστρέλη δημιουργεί το μικρότερο “first-pass effect”. Κατά συνέπεια. τη μεγαλύτερη δράση στο ενδομήτριο των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών εμφανίζει η λεβονογεστρέλη και τη μικρότερη η οξεική μεδροξυπρογεστερόνη. Μετά τη χορήγηση από του στόματος 10 mg οξεικής μεδροξυπρογεστερόνης, 1 mg νορεθιδρόνης ή 1 mg λεβονογεστρέλης, στις πρώτες 4-5 ώρες ανιχνεύονται ικανά ποσά των ουσιών (περίπου 5 ng/ml) ενώ μετά από 24 ώρες, οι δραστικές ποσότητες των ουσιών είναι πολύ μικρές (0.4 – 0.9 ng/ml).
Σε ότι αφορά τις τυχόν, μεταβολικές διαφοροποιήσεις των γεσταγόνων, μεγαλύτερη σημασία παίζει το “ανδρογονικό” δυναμικό των γεσταγόνων (λεβονογεστρέλη>νορεθιδρόνη>οξ.μεδροξυπρογεστερόνη) παρά το δημιουργούμενο first-pass effect. Έτσι η αναμενόμενη επίδραση στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών (μείωση της στάθμης της ΗDL και αύξηση της στάθμης της LDL) θα είναι μεγαλύτερη στη λεβονογεστρέλη και μικρότερη στην οξεική μεδροξυπρογεστερόνη. Η πρακτική κλινική σημασία είναι ότι η προσθήκη γεσταγόνων στην οιστρογονοθεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, μπορεί να μειώνει ή και να αναιρεί τελείως την ευεργετική επίδραση των οιστρογόνων στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Για την ελαχιστοποίηση αυτής της παρενέργειας των γεσταγόνων έχουν προταθεί μικρότερες δοσολογίες ή η χορήγησή τους παρεντερικώς. Οι μικρότερες ποσότητες γεσταγόνων που εξακολουθούν να προστατεύουν το ενδομήτριο από υπερπλασία είναι 1 mg νορεθιδρόνη ή 2.5–5.0 mg οξεικής μεδροξυπρογεστερόνης ημερησίως για 12 συνεχείς ημέρες. Παρεντερικώς τα γεσταγόνα μπορούν να χορηγηθούν ενδομυικώς ή με κολπικά και εντερικά υπόθετα, καθώς και με ρινικές εισπνοές.
Τα πλεονεκτήματα της χορήγησης γεσταγόνων, εκτός φυσικά από την προστασία του ενδομητρίου είναι: πρώτον, αυξάνει τον αρνητικό μηχανισμό παλινδρόμoυ αλληλορύθμισης που εξασκείται από τα χορηγούμενα οιστρογόνα στις αυξημένες στάθμες των γοναδοτροπινών στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με, πρακτικής σημασίας, αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη βελτίωση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων αυτών των γυναικών. Δεύτερον, ελαττώνει τη σχέση ασβεστίου – κρεατινίνης στα ούρα με αποτέλεσμα να δρα συνεργικά με τα χορηγούμενα οιστρογόνα στην πρόληψη της οστεοπόρωσης. Μεγάλες ελπίδες για συνολική επίλυση των προβλημάτων της συνδυασμένης χορήγησης οιστρογόνων / γεσταγόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αποτελεί η πληροφορία της επικείμενης κυκλοφορίας συσκευών με διαδερμική χορήγηση καθαρής Ε2 και νορεθιδρόνης.

ΓΕΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

 

1. Η χορήγηση οιστρογόνων για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών θεωρείται επιβεβλημένη.

2. Η θεραπεία εκλογής θεωρείται η διαδερμική χορήγηση καθαρής Ε2, διότι, με τη λειτουργικότητα μιας τεχνητής ωοθήκης, φαίνεται να πληρεί σχεδόν όλα τα ιδανικά κριτήρια. Παρ’ όλα αυτά, για την τελική επιλογή του είδους του οιστρογόνου καθώς και της οδού χορήγησης, κεφαλαιώδους σημασίας είναι η εκτίμηση του ΠΡΟΕΞΕΧΟΝΤΟΣ συμπτώματος της μετεμμηνοπαυσιακής γυναίκας.

2.1 Στην περίπτωση που το προεξέχον σύμπτωμα είναι η ουρογεννητική ατροφία θα προτιμηθεί η χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων (Premarin) ή οιστριόλης υπό τη μορφή κολπικής κρέμας.

2.2 Στην περίπτωση υπερλιπιδαιμίας ή αναγκαιότητας καρδιαγγειακής προστασίας θα προτιμηθεί η από του στόματος χορήγηση συζευγμένων οιστρογόνων (Premarin) ή μικροϊονισμένης Ε2 ή αιθυλικής οιστραδιόλης με σκοπό την καλύτερη εκμετάλλευση της καρδιοπροστατευτικής διαφοροποίησης της στάθμης των λιποπρωτεϊνών ως αποτέλεσμα του ισχυρού “first-pass effect”.

2.3 Για την εξουδετέρωση των κινδύνων που πηγάζουν από τη συνεχή και μακροχρόνια χορήγηση των οιστρογόνων στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η προσθήκη για 12-14 ημέρες ενός γεστaγόνου θεωρείται επιβεβλημένη.

2.3.1 Η επιλογή του γεσταγόνου καθώς και η οδός χορήγησης εξειδικεύεται για την κάθε μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα. Π.χ. στην υπερλιπιδαιμική μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα που χορηγήθηκαν συζευγμένα οιστρογόνα από του στόματος, με σκοπό να επιτευχθεί καρδιοπροστατευτική διαμόρφωση της στάθμης των λιποπρωτεϊνών (HDL^, LDLv), θα ήταν λάθος να χορηγηθεί ένα “ανδρογονικό” γεσταγόνο όπως η λεβονογεστρέλη που εξασκεί την αντίθετη δράση στις στάθμες των λιποπρωτεϊνών (HDLv, LDL^). Στην περίπτωση αυτή το γεσταγόνο εκλογής θα ήταν η οξεική μεδροξυ- προγεστερόνη που δεν έχει καμμία ανδρογόνo δράση.

2.3.2 Στην περίπτωση που υπάρχουν ενδείξεις για αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα στο ενδομήτριο, το γεσταγόνο εκλογής θα είναι η λεβονογεστρέλη με την ισχυρότερη αντιοιστρογονική (αντιμιτωτική) δράση στο ενδομήτριο.

 

Αντενδείξεις χορήγησης ΘΟΥ (Πίνακας 6)

Απόλυτη αντένδειξη στη ΘΟΥ αποτελεί η μονοθεραπεία με οιστρογόνο σε γυναίκες με φυσιολογική εμμηνόπαυση και ιστορικό ενδομητρίωσης. Στη σπάνια περίπτωση που θα προκύψει κύηση, η ΘΟΥ πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Απόλυτη αντένδειξη υπάρχει επίσης σε χρόνια ηπατοπάθεια και χολοκυστοπάθεια-χολολιθίαση, αν η θεραπεία λαμβάνεται από το στόμα. Σχετική αντένδειξη έχουν ο καρκίνος του μαστού και του ενδομητρίου. Όσον αφορά τον καρκίνο του μαστού, δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η ΘΟΥ προκαλεί υποτροπή. Εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ιστορικό μικρού, μη επιθετικού και χωρίς παρουσία οιστρογονικών υποδοχέων όγκου, ο οποίος δεν είχε μεταστάσεις σε μασχαλιαίους λεμφαδένες, δεν πρέπει να αποκλείονται από το όφελος της ΘΟΥ, η οποία σε συνήθεις δόσεις δεν αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής. Στο συγκεκριμένο θέμα η σημασία της ραλοξιφαίνης είναι καθοριστική και τούτο διότι η χορήγηση της ουσίας αυτής έχει αποδειχθεί πρόσφατα, σε κλινικές μελέτες, ότι μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Το ιστορικό καρκίνου του ενδομητρίου επίσης δεν αποτελεί αντένδειξη χορήγησης ΘΟΥ, υπό την προϋπόθεση ότι ο καρκίνος ήταν σταδίου 1 με βαθμό διαφοροποίησης 1-2 και με διήθηση μυομητρίου μικρότερη απο το ½ του πάχους, ελεύθερος μεταστάσεων σε πυελικούς λεμφαδένες και άλλα όργανα και τέλος, αρνητική κυτταρολογική εξέταση του περιτοναϊκού υγρού. Πράσφατες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ραλοξιφαίνη δεν έχει οιστρογονο-αγωνιστική δράση στο ενδομήτριο και επομένως έχει ένδειξη χορήγησης σε γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του ενδομητρίου οι οποίες έχουν απαλλαγεί από τα οξέα κλιμακτηριακά συμπτώματα.
Με βάση τα δεδομένα για τη θετική επίδραση των οιστρογόνων στο αγγειακό τοίχωμα μπορεί να δίδεται ΘΟΥ σε γυναίκες με ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου, αφού προηγουμένως γίνει πλήρης έλεγχος πηκτικότητας. Η παρεντερική χορήγηση αποφεύγει τη διέγερση των παραγόντων πηκτικότητας στο ήπαρ.
Αδιευκρίνιστη παραμένει η σχέση ΘΟΥ προς το μελάνωμα και την ωτοσκλήρυνση. Πειραματικά ή κλινικά δεν έχει αποδειχθεί ότι η ΘΟΥ διεγείρει τους οιστρογονικούς υποδοχείς των μελανοκυττάρων. Αναφορικά προς την ωτοσκλήρυνση δεν υπάρχει μέχρι σήμερα κλινική ή επιδημιολογική ένδειξη επιδείνωσης της νόσου κατά τη χορήγηση ΘΟΥ.

Πίνακας 6: Αντενδείξεις Χορήγησης ΘΟΥ

* Σε χορήγηση θεραπείας από το στόμα

Όσον αφορά στην μείζονα σημασία χρήσεως οιστρογόνων για την κάλυψη των δεδομένων της εμμηνοπαύσεως είμαστε σίγουροι, ειδικά όταν πληρούνται οι προϋποθέσεις χορηγήσεων τους. Όμως, ειδικά για την οστεοπόρωση υπήρχαν παλιότερα διάφορα ερωτηματικά και εικασίες. Η ερώτηση ήταν εάν υπάρχουν άλλοι τρόποι πρόληψης της οστεοπόρωσης χωρίς οιστρογονικά σκευάσματα. Σε απάντηση θα αναφέρουμε ένα άρθρο του Clauss Christiansen από τη Δανία δημοσιευμένο στο περιοδικό Menopause το 1999: «Osteoporosis: hormone replacement therapy remains the gold standard for osteoporosis prevention». Εναλλακτικά, αλλά όχι με τόση επιτυχία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ειδικά για την οστεοπόρωση, η ραλοξιφαίνη, τα δισφωσφωνικά άλατα, σκευάσματα ασβεστίου και καλσιτονίνη . Αυτά τα σκευάσματα κατορθώνουν, σε μεγάλο βαθμό και ικανοποιητικά να ξαναγεμίσουν με ασβέστιο το εμμηνοπαυσιακό κόκκαλο. Γενικά όμως η χορήγηση των παραπάνω σκευασμάτων για πρόληψη της οστεοπορώσεως έχει κατά τη γνώμη μου συμβολικό χαρακτήρα γιατί συγκαλύπτει τη θεραπευτική αμηχανία συναδέλφων όταν δεν μπορούν συνταγογραφήσουν ορμονικά σκευάσματα και δίνει το αίσθημα στη γυναίκα ότι κάνει πρόληψη με κάποιο τρόπο.

Έρευνα για την ιδανική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης

Για την ιδανική θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ανάγκες των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, η αποτελεσματικότητα και η καταλληλότητα των φαρμάκων. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να προκαλεί ανακούφιση από τα πρώιμα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης και πρόληψη των νόσων που εμφανίζονται στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Απαιτούνται, λοιπόν, νέες διαγνωστικές μέθοδοι προσέγγισης, με τις οποίες θα γίνουν αξιόπιστες διαγνώσεις των γυναικών που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο. Γιατί, για ποιο λόγο μια γυναίκα θα έπρεπε να λάβει αγωγή για την πρόληψη μιας νόσου, την οποία μπορεί να μην εμφανίσει; Όσον αφορά την καταλληλότητα, χρειάζεται μια ποικιλία μορφών χορήγησης, εφόσον κάθε χρήστρια έχει διαφορετικές επιθυμίες. Σημαντικό βήμα προόδου θα προέλθει από τη διερεύνηση της παθοφυσιολογίας της εμμηνόπαυσης. Η ανακάλυψη δεύτερου υποδοχέα οιστρογόνων αποκάλυψε ότι οι φυσιολογικές δράσεις της οιστραδιόλης επιτελούνται όχι από έναν, αλλά τουλάχιστον από δύο υποδοχείς. Οι δύο αυτοί υποδοχείς πυροδοτούν διαφορετικές απαντήσεις στους διάφορους ιστούς. Εκλεκτικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές των οιστρογόνων, καθώς και συνδυασμοί τους, θα δημιουργήσουν ολόκληρο “οπλοστάσιο” νέων σκευασμάτων Θ.Ο.Υ..
Τα ενδοκυττάρια μονοπάτια που συμμετέχουν στις απαντήσεις των υποδοχέων των οιστρογόνων διαλευκαίνονται σταδιακά. Τα μονοπάτια αυτά είναι πολύπλοκα και απαρτίζονται από πλήθος διεγερτών και καταστολέων, οι οποίοι συνδέονται με τη μετάφραση και την ενεργοποίηση των γονιδίων. Σε μοριακό επίπεδο, νέοι φαρμακευτικοί στόχοι και συνεπώς νέα φάρμακα με καινούργιους μηχανισμούς δράσης, πρέπει να ανιχνευθούν. Ειδική δραστηριότητα για κάθε ιστό, αποτελεσματικότητα με τη μικρότερη δυνατή δόση και ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να αποτελούν τους στόχους της φαρμακευτικής θεραπείας. Οι ελπίδες για την τέλεια θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης βρίσκονται στη μοριακή βιολογία.
Συμπερασματικά, η ιδανική θεραπεία ορμονlκής υποκατάστασης στον 21ο αιώνα πρέπει να προσαρμόζεται στις ανάγκες των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και να στηρίζεται στη μοριακή βιολογία για νέους μηχανισμούς δράσης. Επιπλέον πρέπει να αναπτυχθούν νέες και ακριβέστερες διαγνωστικές μέθοδοι για να επιλεγούν οι γυναίκες που θα ωφεληθούν περισσότερο κσι να γίνεται σωστή παρακολούθηση των γυναικών. Τέλος πρέπει να διασφαλισθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης.