Νόσοι κατά την Κύηση

Περίληψη

Οι ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα – ΙΦΕΝ) αποτελούν μια νοσολογική ομάδα η οποία προσβάλλει τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας σχετικά συχνά. Προκύπτουν ε­πομένως αρκετά ερωτηματικά που αφορούν την επίδραση των νοσημάτων αυτών στη γονιμότητα, καθώς και τις ε­πιπτώσεις που μπορεί να έχουν στην πορεία και έκβαση της κύησης. Στην ανασκόπηση αυτή παρουσιάζονται οι επιπτώσεις που η εγκυμοσύνη μπορεί να έχει στην πορεία και βαρύτητα της νόσου αλλά και – αντίστροφα – οι επι­δράσεις της νόσου στην έκβαση της κύησης. Επιπλέον παρουσιάζονται συνοπτικά ζητήματα που αφορούν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της φαρμακευτικής θεραπείας σε εγκύους με ΙΦΕΝ. Παρά το γεγονός ότι οι κυή­σεις των γυναικών με ΙΦΕΝ απαιτούν στενή παρακολούθηση, οι νοσολογικές αυτές οντότητες δεν συνιστούν απαραίτητα λόγο για αποφυγή μιας εγκυμοσύνης, με εξαίρεση ίσως τις καταστάσεις εκείνες στις οποίες οι πάσχουσες γυναίκες ευρίσκονται σε αγωγή με μεθοτρεξάτη ή στην έξαρση της νόσου.

Εισαγωγή

Οι ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (ΙΦΕΝ) αποτελούν μια χρόνια διαταραχή. Προσβάλλουν νεαρά άτομα, συνεπώς στη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας. Οι δύο νοσολογικές οντότητες που χαρακτηρίζονται ως « «ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου» – η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn – έχουν διαφορετική κλινική εικόνα, εντόπιση και πρόγνωση.

Η ελκώδης κολίτιδα προσβάλλει αρχικά το ορθό και επεκτείνεται στη συνέχεια κεντρικότερα. Οι βλάβες εντοπίζονται στο βλεννογόνο και στον υποβλεννογόνιο χιτώνα του εντερικού τοιχώματος. Ο βλεννογόνος μακροσκοπικά είναι εύθρυ­πτος και οιδηματώδης. Σε σοβαρές περιπτώσεις σχηματίζονται ψευδοπολύποδες που αποτελούν τμήματα υπερπλαστικού και οιδηματώδους βλεννογόνου που περιβάλλονται από βαθιά έλκη. Η επέκταση της νόσου σε βαθύτερες στιβάδες του εντερικού τοιχώματος είναι εξαιρετικά σπάνια. Πανκολίτιδα – προσβολή όλου του παχέος εντέρου – μπορεί να συμβεί στο 10% των ασθενών. Το λεπτό έντερο δεν προσβάλλεται σχεδόν ποτέ. Όταν η νόσος μεταπέσει σε χρονιότητα δημιουργείται ίνωση του αυλού του παχέος εντέρου το οποίο δεν εμφανίζει πλέον τις χαρακτηριστικές κολικές κυψελίδες.
Η νόσος του Crohn, ή τελική ειλεΐτιδα, ή κοκκιωματώδης εντερίτιδα αποτελεί μία κατά τόπους κοκκιωματώδη φλεγμονώδη προσβολή του εντέρου που συνήθως περιλαμβάνει όλες τις στιβάδες του εντερικού τοιχώματος και όχι μόνο τις επι­πολείς (βλεννογόνια και υποβλεννογόνια). Η επέκταση της νόσου του Crohn είναι ασυνεχής με υγιή τμήματα εντέρου με­ταξύ των προσβεβλημένων περιοχών. Στο 40% περίπου των ασθενών η εντόπιση της νόσου αφορά τον ειλεό και το ορθό, στο 30% η ασθένεια περιορίζεται στο λεπτό έντερο, ενώ τέλος στο 25% η νόσος περιορίζεται στο παχύ έντερο. Χαρακτηριστικές και όχι σπάνιες είναι οι επιπλοκές από το ορθό όπως συρίγγια και αποστήματα, ενώ η φλεγμονώδης προσβολή του εντέρου έχει σαν αποτέλεσμα την ίνωσή του.
Οι εξωεντερικές εκδηλώσεις και των δύο παθήσεων περιλαμβάνουν ιριδίτιδα, επισκληρίτιδα, αρθρίτιδα, δερματικές βλά­βες, περιχολαγειΐτιδα και σκληρυντική χολαγγειΐτιδα.

Επιδημιολογία

Η επίπτωση και ο επιπολασμός των ΙΦΕΝ ποικίλλουν στα διάφορα μέρη του κόσμου: είναι σημαντικά υψηλότε­ρες στις ΗΠΑ και την Ευρώπη συγκριτικά με την Ασία και την Αφρική. Αναλυτικότερα, Στις ΗΠΑ ο επιπολασμός ανέρχεται σε 200-300 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους, ενώ γενικότερα στη Δύση σε 100-200 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους. Παρατηρείται γενικά μεγαλύτερος επιπολασμός στους λευκούς παρά στους μαύρους. Τέλος εί­ναι ενδιαφέρουσα η γνώση ότι παρατηρείται αυξημένη εμφάνιση των ΙΦΕΝ μεταξύ των Εβραίων Ashkenazi.

Γενετική βάση

Οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν αύξηση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης νόσου του Crohn ή ελκώδους κο­λίτιδας σε πρώτου βαθμού συγγενείς ασθενών με ΙΦΕΝ. Φαίνεται να υπάρχει ενός βαθμού επικάλυψη όσο αφορά την κληρονομικότητα (ή την κληρονομική επιβάρυνση) σε οικογένειες μέλη των οποίων παρουσιάζουν τη μια ή την άλλη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Η πιθανότητα απόκτησης πάσχοντος παιδιού από γονέα με νόσο είναι μικρή και για τις δύο παθολογικές οντότητες και εκτιμάται να είναι περίπου 3% (εμπειρικός κίνδυνος). Παλαιότερα είχε αναγνωρισθεί ένας γενετικός τόπος που συνδέεται με τη νόσο του Crohn αλλά όχι με την ελκώδη κολίτιδα. Συγκεκριμένα η παρουσία μεταλλάξεων στο γονίδιο NOD2 αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ομοζυγώτου. Τα τελευταία χρόνια οι γνώσεις μας για το γενετικό υπόστρωμα των ΙΦΕΝ αυξάνουν συ­νεχώς. Τουλάχιστον 9 διαφορετικοί γενετικοί τόποι έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση ΙΦΕΝ και κυρίως με τη νό­σο Crohn. Μεταλλάξεις σε γονίδια όπως το CARD15, ABCB1 κ.ά, αυξάνουν την πιθανότητα νόσησης.

Επιδράσεις της κύησης στις ΙΦΕΝ

Η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn αποτελούν νόσους που προσβάλλουν γυναίκες αναπαραγωγικής ηλι­κίας. Η πορεία τόσο της ελκώδους κολίτιδας όσο και της νόσου του Crohn κατά τη διάρκεια της κύησης σχετίζεται κυρίως με το κατά πόσο η νόσος ευρίσκεται σε ενεργό φάση την περίοδο της σύλληψης. Έτσι στα 2/3 των ασθενών με ενεργό νόσο κατά την περίοδο αυτή, η νόσος θα παραμείνει ενεργός ή θα επιδεινωθεί, ενώ στο 1/3 των ασθενών αναμένεται να παρουσιαστεί ύφεση κατά τη διάρκεια της κύησης και ιδιαίτερα στη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Αντίθετα αν η νόσος ευρίσκεται σε ύφεση στην αρχή της κύησης, στα 2/3 των εγκύων δεν αναμένεται επιδείνωση, ενώ στο 1/3 αναμένεται υποτροπή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της λοχείας (Πίνακας 1). Δυσμενή πορεία νόσου έχουν επίσης τα περιστατικά στα οποία η νόσος εκδηλώνεται για πρώτη φορά στην κύηση. Σε 32% και 24% των εγκύων με νόσο Crohn και ελκώδη κολίτιδα αντίστοιχα η νόσος θα εμφανίσει έξαρση στη διάρκεια της κύησης. Επισημαίνεται πάντως ότι για πολλές περιπτώσεις όπου εμφανίζεται επιδείνωση στο πρώτο τρίμηνο της κύησης ευ­θύνεται η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής, που υπαγορεύεται κυρίως από ανησυχία ή φόβο για τυχόν τερατο­γόνες επιπτώσεις στο έμβρυο. Σε αυτές τις περιπτώσεις η επαναχορήγηση της φαρμακευτικής αγωγής βελτιώνει την κλινική εικόνα. Συμπερασματικά είναι εξαιρετικά σημαντικό σε ζευγάρια όπου η γυναίκα πάσχει από ΙΦΕΝ, η κύη­ση να επιτευχθεί σε περίοδο ύφεσης της νόσου (προγραμματισμός κύησης).

Επίδραση της νόσου στην πορεία και έκβαση της εγκυμοσύνης

Παλαιότερα βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέρουν ότι ασθενείς με ΙΦΕΝ αποκτούν μικρότερο αριθμό παιδιών συ­γκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Παράγοντες που πιθανά να συμβάλουν σε αυτό αποτελούν κυρίως: η ενεργότητα της νόσου με τα συνοδά χρόνια κοιλιακά άλγη, ο φόβος για τις επιπτώσεις της νόσου στο κύημα, και τα προβλή­ματα που σχετίζονται με τη σεξουαλική επαφή και την εικόνα του σώματος γενικά. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι ενώ ασθενείς με ενεργό νόσο Crohn φαίνεται να παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά υπογονιμότητας συγκριτι­κά με τον πληθυσμό ελέγχου (42% έναντι 28%(, από την άλλη έχει δειχθεί ότι η γονιμότητα δεν επηρεάζεται στις περιπτώσεις ασθενών που η νόσος είναι ανενεργός. Στις περιπτώσεις γυναικών με ελκώδη κολίτιδα, νεότερα δε­δομένα υποστηρίζουν ότι η νόσος δεν επηρεάζει τη γονιμότητα, με εξαίρεση ίσως τις περιπτώσεις εκείνες όπου οι γυναίκες έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση. Ο Ording και συν. αναφέρουν μείωση της γονιμότητας έως και 80% μετά πρωκτοκολεκτομή και ειλεοορθική αναστόμωση, ενοχοποιώντας κυρίως τις ενδοπυελικές συμφύσεις.

Ερωτήματα σχετικά με το κατά πόσο η νόσηση από ΙΦΕΝ συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο επιπλοκών κατά τη διάρκεια της κύησης απασχολεί τη βιβλιογραφία ήδη από τη δεκαετία του 1950. Η πλειοψηφία των γυναικών με νόσο (80-90%) επιτυγχάνουν τελειόμηνες εγκυμοσύνες, ωστόσο παρατηρείται σχετικά αυξημένος κίνδυνος επιπλο­κών. Η πιθανότητα απουσίας επιπλοκών και η καλή έκβαση της κύησης είναι μεγαλύτερη όταν η νόσος παραμένει σε ύφεση. Βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι έγκυες γυναίκες με ΙΦΕΝ δεν παρουσιάζουν αυξημένο κίν­δυνο αποβολών, εμβρυϊκού θανάτου ή γέννηση θνησιγενών εμβρύων συγκριτικά με τον γενικό μαιευτικό πληθυσμό. Ωστόσο, ελεγχόμενες πληθυσμιακές μελέτες αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού, γέννησης λιποβαρών νεογνών καθώς και μεγαλύτερη συχνότητα εκτέλεσης καισαρικών τομών σε γυναίκες με ΙΦΕΝ. Η επίδραση της νόσου στο βάρος γέννησης φαίνεται να είναι μεγαλύτερη στην περίπτωση της νόσου Crohn. Αδιευκρίνιστο παρα­μένει ωστόσο, αν η γέννηση λιποβαρών νεογνών σχετίζεται με την ίδια την υποκείμενη νόσο, την ενεργό φάση της, ή τη χρήση φαρμακευτικής αγωγής.
Δεν αναφέρεται αυξημένη επίπτωση συγγενών ανωμαλιών στα νεογνά μητέρων με ΙΦΕΝ – τουλάχιστον στις πε­ρισσότερες μελέτες. Ωστόσο κάποιοι συγγραφείς όπως οι Dominitz και συν. αναφέρουν αυξημένη επίπτωση συγγενών ανωμαλιών σε κυήσεις γυναικών με ελκώδη κολίτιδα, που περιλαμβάνουν χρωμοσωματικές ανωμαλίες, ορι­σμένα γενετικά σύνδρομα καθώς και ηπιότερες ή μεμονωμένες δυσπλασίες.

Διάγνωση της νόσου κατά τη διάρκεια της κύησης

Οι πιο κοινές εκδηλώσεις της νόσου του Crohn περιλαμβάνουν διάρροια, κοιλιακό άλγος, πυρετό, απώλεια βά­ρους, ενώ συχνά προεξάρχει η συμπτωματολογία από την περιπρωκτική περιοχή (συρίγγια, αποστήματα, ραγάδες). Το κύριο σύμπτωμα της ελκώδους κολίτιδας είναι οι διαρροϊκές κενώσεις – με ή χωρίς πρόσμιξη αίματος ή βλέννης. Συχνές στις ΙΦΕΝ είναι και οι εξωεντερικές εκδηλώσεις οι οποίες περιλαμβάνουν: περιφερική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, δερματικές βλάβες (οζώδες ερύθημα, γαγγραινώδες πυόδερμα), οφθαλμικές βλάβες (επι­πεφυκίτιδα, επισκληρίτιδα, ραγοειδίτιδα, ιριδίτιδα), στοματικές βλάβες (αφθώδη έλκη) και πρωτοπαθή σκληρυντική χολλαγγειΐτιδα. Συχνά κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρείται ανεπαρκής πρόσληψη βά­ρους που μπορεί να σχετίζεται με δυσαπορρόφηση ή με δυσανεξία στη λήψη τροφής λόγω των συμπτωμά­των από το γαστρεντερικό σύστημα.

Στην διερεύνηση των συμπτωμάτων των ΙΦΕΝ η απλή ακτινογραφία κοιλίας μπορεί να απεικονίσει την ύπαρξη μεγάκολου ή διάτασης του έντέρου και χρησιμοποιείται με ασφάλεια στην εγκυμοσύνη. Έμμεσες πληροφορίες ενεργού φλεγμονής, όπως π.χ. ο σχηματισμός ενός αποστήματος ή η πάχυνση του εντερικού τοιχώματος, μπορεί εναλλακτικά να παρά­σχει η υπερηχογραφία. Η μαγνητική τομογραφία μπορεί με ακρίβεια να λύσει διαφοροδιαγνωστικά ζητήματα και εφαρμόζεται με μεγαλύτερη ευχέρεια και ασφάλεια στην εγκυμοσύνη, συγκριτικά με την α­ξονική τομογραφία ή την κλασική ακτινογραφία. Στην διερεύνηση των ΙΦΕΝ κατά τη διάρκεια της κύησης συχνά υπάρχουν διλήμματα που αφορούν την ασφά­λεια του ενδοσκοπικού ελέγχου. Σύμφωνα με τον Cappell και συν. η σιγμοειδοσκόπηση μπορεί με ασφάλεια να πραγ­ματοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης προκειμένου να επιβεβαιώσει τη διάγνωση μιας ενεργού κολίτιδας, σε α­ντίθεση με την κολονοσκόπηση, η οποία είναι προτιμότερο να αναβάλλεται για μετά τον τοκετό. Ωστόσο νεότερα δεδομένα αναφέρουν πως η κολονοσκόπηση, αν και έχει ένδειξη λιγότερο συχνά σε έγκυες γυναίκες, σε προσεκτι­κά επιλεγμένα περιστατικά μπορεί να εκτελεστεί με ασφάλεια και στη διάρκεια της κύησης. Θα πρέπει όμως να διε­νεργείται μετά από συνεργασία με τον μαιευτήρα, και με ταυτόχρονη καταγραφή της καρδιακής συχνότητας του εμ­βρύου αν πρόκειται για τελειόμηνη έγκυο ή για κύηση υψηλού κινδύνου.

Δυσχερής κατά τη διάρκεια της κύησης είναι και η εκτίμηση των διάφορων αιματολογικών παραμέτρων. Με την εξαίρεση των επιπέδων της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) που παραμένει σχετικά σταθερή κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής κύησης – επιτρέποντας έτσι τη χρησιμοποίησή της ως δείκτη ενεργότητας της νόσου – η αύξηση του ό­γκου του πλάσματος στην εγκυμοσύνη οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης και της αλβουμίνης, δυσχεραίνοντας έτσι τη χρήση των παραμέτρων αυτών για την παρακολούθηση της πορείας της νόσου.

Φαρμακευτική αγωγή κατά τη διάρκεια της κύησης

Η θεραπεία των ΙΦΕΝ κατά τη διάρκεια της κύησης πρέπει γενικά να ακολουθεί τις ίδιες κατευθυντήριες γραμ­μές με τη θεραπεία στους υπόλοιπους ασθενείς, έχοντας πάντα υπ’ όψιν ότι η διατήρηση της νόσου σε μη ενεργό φά­ση ευνοεί την ομαλή έκβαση της εγκυμοσύνης. Έτσι, ασθενείς με ενεργό νόσο πρέπει να ενθαρρύνονται να συνεχί­σουν τη φαρμακευτική τους αγωγή και κατά τη διάρκεια της κύησης παρά τους δισταγμούς και την απροθυμία που συχνά επιδεικνύουν. Στη συνέχεια παρουσιάζονται τα συνηθέστερα χρησιμοποιούμενα σκευάσματα στην αντιμε­τώπιση των ΙΦΕΝ και οι ιδιαιτερότητες που συνοδεύουν τη χορήγησή τους στην διάρκεια της κύησης.

Αμινοσαλικυλικά

Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα φάρμακα από ασθενείς με ΙΦΕΝ είναι τα αμινοσαλικυλικά και κυρίως η σουλ­φασαλαζίνη και η μεσαλαμίνη (5-αμινοσαλικυλικό οξύ). Τα αμινοσαλικυλικά, τα οποία χορηγούνται τόσο στην ενεργό νόσο όσο και στη θεραπεία συντήρησης, μπορούν με ασφάλεια να χορηγηθούν και κατά τη διάρκεια της κύη­σης. Παρόλο που η σουλφασαλαζίνη διαπερνά τον πλακούντα, με αποτέλεσμα υψηλές συγκεντρώσεις στο κύημα, πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες δεν επιβεβαιώνουν τερατογόνο δράση ή επιβράδυνση της εμβρυϊκής ανάπτυ­ξης. Η σουλφασαλαζίνη ανήκει στην κατηγορία Β όσον αφορά την ασφάλεια χορήγησής της στην έγκυο ασθενή και θεωρείται πρώτης γραμμής θεραπεία για την αντιμετώπιση της ΙΦΕΝ στη διάρκεια της κύησης και στη λοχεία. Όσον αφορά τη χρήση της μεσαλαμίνης, δεν είναι γνωστό αν διαπερνά τον πλακούντα και μόνο ίχνη από τον ενεργό με­ταβολίτη της (5-αμινοσαλυκυλικό οξύ) ανιχνεύονται στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. Μελέτες σε πειραματόζωα με χο­ρήγηση πολύ υψηλότερων δόσεων από τις συνήθεις κλινικά, δεν έδειξαν στοιχεία τερατογένεσης ή υπολειπόμενης ανάπτυξης. Με δεδομένο ότι σε έγκυες γυναίκες με ενεργό ελκώδη κολίτιδα το βάρος γέννησης του νεογνού ανα­μένεται χαμηλότερο, είναι αξιοσημείωτη η παρατήρηση ότι η χορήγηση μεσαλαμίνης οδηγεί σε ακόμη μικρότερο βά­ρος γέννησης. Ο Norgard και συν., σε πρόσφατη επιδημιολογική μελέτη, αν και υποστηρίζουν ότι η χορήγηση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της κύησης σε γυναίκες με ελκώδη κολίτιδα δεν ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης συγγε­νών ανωμαλιών, παρατήρησαν αυξημένη συχνότητα πρόωρου τοκετού και γέννησης θνησιγενών εμβρύων. Πάντως τα παραπάνω μεμονωμένα στοιχεία δεν έχουν επιβεβαιωθεί και το φάρμακο υπάγεται στην κατηγορία Β όσον α­φορά την ασφάλεια χορήγησής του στην διάρκεια της εγκυμοσύνης. Επίσης θεωρείται ασφαλής η χορήγησή του στην διάρκεια του θηλασμού.

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή αν και διαπερνούν τον εμβρυοπλακουντιακό φραγμό, μεταβολίζονται ταχέως σε σχετικά α­νενεργούς μεταβολίτες στο κύημα και έτσι φαίνεται να είναι γενικώς ασφαλή (κατηγορία Β). Παρ’ όλο που ορισμένες μελέτες αναφέρουν συσχέτιση μεταξύ χρήσης κορτικοστεροειδών και γέννησης θνησιγενών εμβρύων σε περιπτώσεις κυήσεων με ΙΦΕΝ, ο Mogadam και συν. υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνος υπολειπόμενης ενδομήτριας α­νάπτυξης, αυτόματων αποβολών, γέννησης θνησιγενών εμβρύων και πρόωρου τοκετού, σχετίζεται περισσότερο με την ενεργό φάση της νόσου παρά με τη χορήγηση κορτικοειδών.

Ανοσοκατασταλτικά

Στις περιπτώσεις που η ενεργός νόσος δεν ανταποκρίνεται στη θεραπευτική αγωγή με τις μέγιστες δόσεις σαλι­κυλικών και κορτικοστεροειδών, πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη η χορήγηση ανοσοκατασταλτικών. Σε αυτά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ΙΦΕΝ, ανήκουν κυρίως οι αντιμεταβολίτες αζαθειοπρίμη (ΑΖΑ) ή το παράγωγό της 6-μερκαπτοπουρίνη (6-ΜΡ), η κυκλοσπορίνη, η μεθοτρεξάτη και η ινφλιξιμάμπη. Τα παραπάνω σκευάσματα ενέχουν κινδύνους τερατογένεσης, υπολειπόμενης ενδομήτριας ανάπτυξης και επιπλοκών από το νεογνό. Η αζαθειοπρί­μη και η 6-μερκαπτοπουρίνη ανήκουν στην κατηγορία D, άρα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά τα υπέρ και τα κα­τά της ενδεχόμενης χορήγησής τους, ενώ η κυκλοσπορίνη και η ινφλιξιμάμπη θεωρείται ότι ανήκουν στην πιο ασφαλή κατηγορία C. Η μεθοτρεξάτη όμως είναι γνωστός τερατογόνος παράγοντας (κατηγορία Χ) και η χρήση της δεν επι­τρέπεται – τουλάχιστον στο πρώτο ήμισυ της κυήσεως.
Υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις σχετικά με τη χρήση της ΑΖΑ και της 6-ΜΡ κατά τη διάρκεια της κύησης. Αν και η ΑΖΑ διαπερνά τον πλακούντα, η έλλειψη του ενζύμου που μετατρέπει την ΑΖΑ στους ενεργούς της μεταβολί­τες από το εμβρυϊκό ήπαρ, φαίνεται να προστατεύει το κύημα από τις τερατογόνες της επιδράσεις Ωστόσο σε πρό­σφατες μελέτες χρήσης ΑΖΑ ή 6-ΜΡ κατά τη διάρκεια της κύησης αναφέρεται αυξημένη επίπτωση συγγενών ανωμα­λιών, περιγεννητικής θνησιμότητας και πρόωρου τοκετού. Αντίθετα, δεδομένα αναδρομικής μελέτης στην οποία συμ­μετείχε μεγάλος αριθμός ασθενών με ΙΦΕΝ που ελάμβαναν αγωγή με 6-ΜΡ, υποστηρίζουν ότι η επίπτωση αυτόματων αποβολών, συγγενών ανωμαλιών, νεοπλασίας ή συγγενών λοιμώξεων ήταν ίδια με την ομάδα ελέγχου. Συνεπώς και με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία εάν τα φάρμακα αυτά είναι αναγκαία για τη διατήρηση της νόσου σε ύφεση, η αγωγή δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να διακόπτεται πριν τη σύλληψη ή στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παρ’ όλο που η χρήση της κυκλοσπορίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει συσχετισθεί με σοβαρές για το κύημα επιδράσεις, η νεφροτοξική, ηπατοτοξική και υπερτασιογόνος δράση του φαρμάκου στη μητέρα, περιορίζει τη χρήση του μόνο σε περιπτώσεις κεραυνοβόλου ελκώδους κολίτιδας που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με στεροειδή.

Όπως προαναφέρθηκε, η ισχυρή μεταλλαξιογόνος και τερατογόνος δράση της μεθοτρεξάτης (ανωμαλίες ανά­πτυξης του ΚΝΣ όπως ανεγκεφαλία, υδροκεφαλία και μυελομηνιγγοκήλη) δεν επιτρέπει τη χρήση της όχι μόνο κα­τά τη διάρκεια της κύησης, αλλά και – για ορισμένους συγγραφείς – για 6 μήνες πριν τον προγραμματισμό επίτευξης μιας εγκυμοσύνης.
Τα τελευταία χρόνια η χρήση της ινφλιξιμάμπης (μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο στρέφεται εναντίον του παράγο­ντα νέκρωσης των όγκων – TNF) έχει βελτιώσει τη ζωή πολλών ασθενών με νόσο Crohn. Όσον αφορά τη χρήση της κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αν και οι περισσότεροι συγγραφείς αναφέρουν επιτυχή έκβαση κυήσεων, ανα­φέρεται στη βιβλιογραφία η περίπτωση θανάτου λόγω ενδοεγκεφαλικής και πνευμονικής αιμορραγίας πρόωρου νεο­γνού μητέρας με νόσο Crohn υπό αγωγή με ινφλιξιμάμπη αλλά και 5-ASA, ΑΖΑ, και μετρονιδαζόλη. Πρόσφατες α­ναφορές υποστηρίζουν ότι έκθεση στην ινφλιξιμάμπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, δεν δικαιολογεί την απόφα­ση για τερματισμό της κύησης καθώς το ποσοστό γεννήσεων υγιών νεογνών, και η συχνότητα αποβολών δεν διαφορο­ποιείται συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό εγκύων γυναικών στις Η.Π.Α.

Αντιβιοτικά

Συχνά στη θεραπεία των ΙΦΕΝ χρησιμοποιούνται και αντιβιοτικά και κυρίως η μετρονιδαζόλη και η σιπροφλοξασίνη. Βραχείας διάρκειας χρήση τους κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δε φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο τερατογένεσης στον άνθρωπο. Η μετρονιδαζόλη υπάγεται στην κατηγορία Β και η σιπροφλοξασίνη στην κατηγορία C. Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει την ταξινόμηση σχετικά με την ασφάλεια χορήγησης στην κύηση των συ­νηθέστερων σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των ΙΦΕΝ.

Χειρουργική αντιμετώπιση

Η χειρουργική αντιμετώπιση των ΙΦΕΝ αν και σπάνια απαιτείται κατά τη διάρκεια της κύησης, είναι προτιμότε­ρο να αποφεύγεται ακόμα και σε περίπτωση οξέων εκδηλώσεων της νόσου, λόγω του υψηλού ποσοστού εμβρυϊκού θανάτου (60% περίπου) που συνοδεύει τις σχετικές χειρουργικές επεμβάσεις.

Τοκετός

Αν και δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τον τρόπο του τοκετού, οι περισσότεροι συγγραφείς συμφωνούν ότι σε ασθενείς με νόσο Crohn και ενεργό περιπρωκτική νόσο, καθώς και σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που έχουν υποβληθεί σε ειλεοορθική αναστόμωση πρέπει να προτιμάται η καισαρική τομή, λόγω του κινδύνου δημιουργίας ορ­θοκολπικών συριγγίων και κάκωσης του σφιγκτήρα του πρωκτού αντίστοιχα που ενέχει η διενέργεια φυσιολογικού τοκετού και περινεοτομής.

Θηλασμός

Υπάρχει σχετικός προβληματισμός σχετικά με την δυνατότητα των λεχωίδων που λαμβάνουν αγωγή με φάρμακα κατά των ΙΦΕΝ να θηλάζουν με ασφάλεια τα νεογνά τους. Γυναίκες που βρίσκονται υπό αγωγή με σαλικυλικά και κορτικοστεροειδή θεωρείται ότι μπορούν να θηλάζουν. Αντίθετα, ο θηλασμός δε συνιστάται στην περίπτωση μη­τέρων που λαμβάνουν ΑΖΑ και 6-ΜΡ καθώς και σε περίπτωση λήψης κυκλοσπορίνης και μεθοτρεξάτης, λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου ανοσοκαταστολής, ουδετεροπενίας, και αναστολής της ανάπτυξης του νεογνού.

Πίνακας 1.  Επίδραση της κύησης στην βαρύτητα εκδήλωσης της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου
			Πορεία της νόσου του εντέρου
Φάση της νόσου			Βελτίωση	Σταθερή	Επιδείνωση
Ανενεργός νόσος κατά τη σύλληψη
	Ελκώδης κολίτιδα (n=528)		–	66	34
	Νόσος του Crohn (n=186)		–	73	27
Ενεργός νόσος κατά τη σύλληψη
	Ελκώδης κολίτιδα (n=227)		27	24	45
	Νόσος του Crohn (n=93)		34	32	33

 

Πίνακας 2.Η ταξινόμηση σχετικά με την ασφάλεια χορήγησης στην κύηση των συνηθέστερων σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των ΙΦΕΝ. Φαρμακευτική ουσία Αντιδιαρροϊκά   Λοπεραμίδη (Imodium)   Χολεστυραμίνη (Questran) Αμινοσαλυκιλικά   Σουλφασαλαζίνη (Salopyrine)   Μεσαλαμίνη (Asacol, Salofalk, Pentasa)   Ολσαλαζίνη (Dipentum) Ανοσοκατασταλτικά   Αζαθειοπρίνη (Azathioprine)   6-μερκαπτοπουρίνη   Κυκλοσπορίνη (Ciclosporin)   Μεθοτρεξάτη (Methotrexate) Αναστολέας νέκρωσης όγκου   Ινφλιξιμάμπη Κορτικοστεροειδή

 

 

 

Περίληψη.

Ο μεγαλοκυτταροϊός (CMV) είναι το συχνότερο αίτιο συγγενούς ιαιμικής λοίμωξης. Υπολο­γίζεται ότι κάθε χρόνο στις Η.Π.Α. ένα ποσοστό 0,2-2,2% των νεογνών παρουσιάζουν συγγενή λοίμω­ξη. Η πιθανότητα σοβαρής νεογνικής νόσου είναι μεγαλύτερη μετά από πρωτοπαθή λοίμωξη της μη­τέρας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η μετάδοση του CMV μπορεί να γίνει στη διάρκεια της εγκυμοσύ­νης, στον τοκετό ή στη λοχεία. Τ α νεογνά με συγγενή λοίμωξη από CMV μπορεί να γεννηθούν με κλινικές εκδηλώσεις ή να είναι ασυμπτωματικά. Η λοίμωξη από CMV χαρακτηρίζεται από χρόνια νοσηρότητα λόγω νευροαισθητήριας απώλειας της ακοής, διανοητικής καθυστέρησης, βλάβης του ΚΝΣ, χοριοαμ­φιβληστροειδίτιδας και σπασμών. Η διάγνωση της λοίμωξης από CMV στη διάρκεια της εγκυμοσύνης γίνεται με τον προσδιορισμό των ειδικών IgG και IgM αντισωμάτων, όπως και με την ανίχνευση του DΝΑ του ιού στο αμνιακό υγρό. Η διάγνωση της λοίμωξης στο νεογνό γίνεται με την απομόνωση του ιού στα ούρα ή το σίελό του. Υπάρχει σήμερα εμβόλιο αλλά με μικρή ανοσολογική αντίδραση.

Εισαγωγή

Ο μεγαλοκυττροϊός (CMV) θεωρείται σήμερά ότι είναι ο πιο συχνός ιός που προκαλεί συγγενή λοί­μωξη τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη. Εκτιμάται ότι 0,2-1% περίπου των παιδιών που γεννιούνται ζωντανά έχει μολυνθεί από τον ιό CMV, ο οποίος και αποτελεί την κύρια αιτία αισθη­τικής απώλειας της ακοής σε παιδιά της προσχολικής και της σχολικής ηλικίας. Ο CMV αποτελεί μέλος της οικογένειας των ερπη­τοϊών. Μέλη της οικογένειας των ερπητοϊών αποτελούν ο ιός της ανεμοβλογιάς, του κυπαρο­μεγαλοϊού και του έρπητα. Τα νεογνά μπορεί να προσβληθούν από αυτούς τους ιούς ενδομήτρια, στο τοκετό ή στη λοχεία. Οι κλινικές εκδηλώ­σεις είναι ποικίλες και εξαρτώνται από τη χρονική στιγμή της λοίμωξης, την πηγή της λοίμωξης, τη μητρική ανοσία όπως και από νεογνικούς παρά­γοντες. Οι λοιμώξεις από ερπητοϊό είναι πάντα συμπτωματικές στα νεογνά, με υψηλή νοσηρό­τητα και θνησιμότητα, ακόμη και μετά από κατάλληλη αντιϊκή θεραπεία. Λοιμώξεις από τους ιούς της ανεμοβλογιάς και του CMV μπορεί να είναι συμπτωματικές ή ασυμπτωματικές. Επι­μολυσμένα βρέφη χρειάζονται μακροχρόνια παρακολούθηση για το φόβο καθυστερημένης έ­ναρξης κλινικών εκδηλώσεων. Προσβολή από CMV των υγιών παιδιών και ενηλίκων είναι συ­νήθως ασυμπτωματική. Περιστασιακά η προσβολή χαρακτηρίζεται από μη ειδικά συμπτώματα γρίπης. Σε επιμολυσμένα άτομα ο ιός μπορεί να απομονωθεί από τις περισσότερες σωματικές εκκρίσεις, όπως ούρα, σάλιο, κολποτραχηλικές εκκρίσεις, σπέρμα, αίμα, δάκρυα και μητρικό γά­λα. Μετά τη νεογνική περίοδο η μετάδοση γίνεται με άμεση ή έμμεση επαφή με μολυσμένες εκκρίσεις.

Επιδημιολογία

Η συχνότητα της λοίμωξης από CMV εξαρτάται από την ηλικία, το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και τη φυλή. Κάτοικοι αναπτυσσόμενων χωρών έχουν υψηλότερα ποσοστά οροθετικότητας από κατοίκους ανεπτυγμένων χωρών. Σε κάποια μέ­ρη της Αφρικής η οροθετικότητα αγγίζει το80%-90% μέχρι την ηλικία των 10 ετών, ενώ α­ντίθετα στις ΗΠΑ και Μ. Βρετανία η οροθετικότητα είναι μικρότερη του 20% μέχρι την ηλικία των 15 ετών. Χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο συνδυάζεται με υψηλότερα ποσοστά οροθετικό­τητας. Σε μια μεγάλη μελέτη με 16.000 γυναίκες περίπου το 35% των γυναικών από τα υψηλότε­ρα κοινωνικοοικονομικά στρώματα ήταν οροθετικές για CMV, ενώ αντίθετα ήταν οροθετι­κές το 77% των γυναικών από τα χαμηλότερα κοινωνικοοικονομικά στρώματα.
Το ποσοστό της πρωτοπαθούς λοίμωξης ανά έ­τος υπολογίζεται στο 6,8% μεταξύ γυναικών με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο, ενώ το α­ντίστοιχο ποσοστό είναι μόνο 2,5% μεταξύ αυτών με υψηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο. Ο τρόπος ανατροφής των παιδιών, ο συγχρωτι­σμός, η υγιεινή και η σεξουαλική συμπεριφορά μπορεί να εξηγήσουν αυτή τη διαφορά. Η φυλή επίσης φαίνεται να παίζει κάποιο ρόλο στη συ­χνότητα μετάδοσης της λοίμωξης με CMV. Σε μια μελέτη που περιελάμβανε 3400 γυναίκες η ο­ροθετικότητα ήταν μεγαλύτερη στις μαύρες από ότι στις λευκές γυναίκες.
Ο CMV είναι το συχνότερο αίτιο συγγενούς ιαιμικής λοίμωξης. Υπολογίζεται ότι ετησίως στις ΗΠΑ ένα ποσοστό 0,2-2,2% των νεογνών παρου­σιάζουν συγγενή λοίμωξη, ένα ποσοστό που αντιστοιχεί σε 10.000-80.000 προσβεβλημένα παιδιά κάθε χρόνο. Η πιθανότητα σοβαρής νεογνικής νόσου είναι μεγαλύτερη μετά από πρω­τοπαθή λοίμωξη της μητέρας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πρωτοπαθής λοίμωξη της μητέρας στη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασυνήθης, αλλά όταν όμως συμβεί η πιθανότητα συγγενούς λοίμωξης είναι αρκετά μεγάλη (21-92%). Τα πε­ρισσότερα νεογνά που γεννιούνται με συγγενή λοίμωξη, αυτή προκύπτει λόγω αναζωπύρωσης λανθάνουσας μητρικής νόσου. Επαναμόλυν­ση της εγκύου με νέο στέλεχος του ιού, μπορεί να συμβεί στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά σπάνια αυτή η επιμόλυνση προκαλεί συγγενή νε­ογνική λοίμωξη.

Επιπτώσεις συγγενούς λοίμωξης στο νεογνό

Τα νεογνά με συγγενή λοίμωξη από CMV μπο­ρεί να γεννηθούν με κλινικές εκδηλώσεις ή να είναι ασυμπτωματικά. Μόνο το 10% των προσβεβλη­μένων παιδιών παρουσιάζουν συμπτώματα κατά τη γέννηση τους. Η κλινικά εμφανής συγγενής λοί­μωξη χαρακτηρίζεται από πετέχειες, ηπατοσπληνομεγαλία, ίκτερο, μικροκεφαλία, χο­ριοαμφιβληστροειδίτιδα, και σπασμούς αμέσως μετά τη γέννηση ή την άμεση νεογνική περίοδο. Δεν είναι σπάνιο νεογνά με συγγενή λοίμωξη να γεννηθούν πρόωρα ή μικρού βάρους για την ηλικία κύησης. Πολλά από τα παιδιά αυτά παρου­σιάζουν χρόνια νοσηρότητα λόγω νευροαισθητήριας απώλειας της ακοής (25-65%), διανοητική καθυστέρηση (47-61%), νευρομυϊκές διαταραχές (34-49%), χοριοαμφιβληστροειδίτιδα (12-22%) και σπασμούς (11%). Η απώλεια της ακοής έχει διπλάσια πιθανότητα να εμφανι­στεί σε χαμηλού βάρους παιδιά ή παιδιά που παρουσιάζουν πετέχειες ή ηπατοσπληνομεγαλία, από ό,τι στα παιδιά χωρίς αυτά τα ευρήματα. Η νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής είναι το πιο συχνό εύρημα σε ασυμπτωματικά νεογνά με συγγενή λοίμωξη. Σε ένα ποσοστό 18% η απώ­λεια της ακοής δεν παρατηρείται αμέσως, αλλά εμφανίζεται 5-6 χρόνια μετά τη γέννηση. Μεταξύ των παιδιών με νευροαισθητήρια απώ­λεια της ακοής το 23% παρουσιάζει υφέσεις και εξάρσεις, ενώ στο 50% παρατηρείται προοδευ­τική επιδείνωση.
Ενδιαφέρον είναι το γεγονός, ότι στο 40% των παιδιών με αγνώστου αιτιολογίας νευροαισθητή­ρια απώλεια της ακοής, ανιχνεύτηκε DΝΑ του ιού CMV. Σήμερα πολλοί συνδυάζουν τις νεογνικές δοκιμασίες ακοής με δοκιμασίες ανίχνευσης του CMV, ώστε έγκαιρα να αντιμετωπίζονται και να παρακολουθούνται αυτά τα παιδιά που πράγματι έχουν μεγάλο κίνδυνο απώλειας της ακοής τους. Οι διανοητικές επιπτώσεις της συγγενούς α­συμπτωματικής CMV λοίμωξης είναι υπό συζήτηση. Μερικοί υποστηρίζουν ότι οι διαταρα­χές μάθησης, προσοχής και γενικά προβλημάτων στο σχολείο είναι μεγαλύτερες κατά 2,7 φορές, σε παιδιά με ασυμπτωματική συγγενή λοίμωξη από CMV. Εν τούτοις πιο πρόσφατες έρευνες έ­δειξαν φυσιολογικούς δείκτες διανοητικής κατάστασης σε παιδιά σχολικής ηλικίας με ασυ­μπτωματική λοίμωξη, με την προϋπόθεση όμως ότι αυτά είχαν φυσιολογική ακοή.

Μόλυνση του εμβρύου ή του νεογνού

Η μετάδοση του CMV μπορεί να γίνει κατά τη διάρ­κεια της εγκυμοσύνης, κατά τον τοκετό ή και κατά τη λοχεία. Σε μια μελέτη 16.000 εγκύ­ων γυναικών, 1,6-3,7% από αυτές νόσησε από πρωτοπαθή λοίμωξη. Το 32-39% των γυναικών που μολύνθηκαν μετέδωσαν τον ιό στο νεογνό κα­τά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Από τα μη μολυνθέντα έμβρυα στη διάρκεια της εγκυμοσύ­νης το 60% μολύνθηκαν στη διάρκεια του τοκετού, λόγω έκθεσης σε μολυσμένες εκκρίσεις του γεν­νητικού σωλήνα, ή στην λοχεία μέσω του μητρικού θηλασμού. Το μητρικό γάλα είναι μια συνήθης πηγή μετάδοσης του ιού. Μεταξύ των ο­ροθετικών γυναικών, μια λανθάνουσα λοίμωξη μπορεί να ενεργοποιηθεί στη λοχεία με συνέπεια την παρουσία του ιού στο γάλα. Η συ­χνότητα απομόνωσης του ιού από το μητρικό γάλα εξαρτάται από τον τύπο του γάλατος και τη διαγνωστική τεχνική που χρησιμοποιούμε για την ανίχνευση του ιού.

Ο CMV ανιχνεύεται στο πύαρ και το γάλα με καλ­λιέργεια του ιού ή με PCR σε συχνότητα 0,6-20% και 25-96% αντίστοιχα. Η ύπαρξη του CMV στο μητρικό γάλα είναι σύντομη και διαλείπουσα. Η μεγαλύτερη πιθανότητα ανίχνευσης του ιού στο γάλα είναι μεταξύ 2-5ης και 12ης εβδομάδας με­τά τον τοκετό. Η φύλαξη τον μητρικού γάλακτος επηρεάζει τη μολυσματικότητα του ιού. Μολυσμα­τικά τμήματα του ιού μπορούν να επιβιώσουν σε παγωμένο γάλα στους -20 έως 4 βαθμούς Κελ­σίου για 10 ημέρες, ενώ η ψύξη στους -15 για τουλάχιστον 24 ώρες φαίνεται ότι μειώνει σημα­ντικά τη μολυσματικότητα. Η παστερίωση αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τη μολυσματικό­τητα του ιού αλλά μειώνει τη θρεπτική αξία του γάλακτος. Υπάρχει διχογνωμία σχετικά με την πιθανότητα μόλυνσης ενός προώρου νεογνού α­πό το μητρικό γάλα. Υψηλό ποσοστό μετάδοσης βρέθηκε σε πρόωρα βρέφη <1500 γρ. ή νεογέννητα <32 εβδομάδων κύησης. Περίπου 59% των βρεφών που μολύνθηκαν είχαν συ­μπτώματα ηπατίτιδας, πνευμονίτιδας, ουδετεροπενία, θρομβοκυτταροπενία και σήψη. Αντίθετα άλλοι ερευνητές βρήκαν ότι μόνο το 10% αυτών των βρεφών μολύνθηκε μέσω του μη­τρικού γάλακτος και ότι όλα τα μολυσμένα νεογνά ήταν ασυμπτωματικά.

Σε πρόωρα νεογνά που γεννήθηκαν από οροαρ­νητικές μητέρες, η μετάγγιση με προϊόντα αίματος μολυσμένα με CMV συνδέεται με συμπτωματική και απειλητική για τη ζωή λοίμωξη που χαρακτη­ρίζεται από: πνευμονία, ηπατίτιδα, αναιμία και θρομβοκυτταροπενία. Παράγοντες που αυξάνουν τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα σ’ αυτά τα πε­ριστατικά είναι: το χαμηλό βάρος γέννησης, η προωρότητα και η λήψη >50ml συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων. Για την αποφυγή αυτής της λοί­μωξης, τα νεογνά με βάρος <1200 γρ. σε περίπτωση που χρειάζονται μετάγγιση, αυτή πρέ­πει να γίνεται με αίμα από οροαρνητικούς δότες.

Προγεννητική διάγνωση λοίμωξης από CMV

Η διάγνωση της λοίμωξης από CMV στη διάρκεια της εγκυμοσύνης γίνεται με τον προσδιορισμό των ειδικών IgG και IgM αντισωμάτων. Γίνεται επίσης με την απομόνωση του ιού με καλλιέργεια ή α­νίχνευση του DΝΑ του ιού με PCR.
Πρέπει να τονιστεί ότι το υπερηχογράφημα στη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει περιορισμένη χρησιμότητα στη διάγνωση συγγενούς λοίμωξης α­πό CMV. Υπερηχογραφικά ευρήματα ενδεικτικά συγγενούς CMV λοίμωξης βρίσκονται στο 22% των περιπτώσεων, ενώ 19% των μολυσμένων εμβρύων με νευρολογικές διαταραχές μετά τη γέν­νηση τους, έχουν φυσιολογικό υπερηχογράφημα.

Διάγνωση της συγγενούς λοίμωξης στο νεογνό

Η διάγνωση της συγγενούς λοίμωξης γίνεται με την απομόνωση του ιού τις 3 πρώτες εβδομάδες μετά τον τοκετό, από τα ούρα ή το σίελο του νεογνού. Πρόσφατες τεχνικές έχουν αναπτυχθεί για την έγκαιρη διάγνωση (εντός 24-48 ωρών), της ύπαρξης του ιού στα προαναφερόμενα υγρά. Η ευαισθησία αυτών των τεχνικών φθάνει το 87­100% και η ειδικότητα αγγίζει το 98-100%.
Επιπλέον μέθοδος για τη διάγνωση της νεογνι­κής λοίμωξης είναι α) η αναζήτηση των ειδικών IgM αντισωμάτων στα ούρα του νεογνού και β) η ανίχνευση του DΝΑ του ιού με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) στο αίμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό του νεογνού.
Η ακρίβεια αυτών των μεθόδων ποικίλλει ανάλογα με την εμπειρία του εργαστηρίου.

Θεραπεία

Η θεραπεία της νεογνικής λοίμωξης από CMV έχει αξιολογηθεί μόνο σε νεογνά με συγγενή λοίμω­ξη που παρουσίασαν συμπτώματα από το ΚΝΣ. Η πρώτη έρευνα παρεντερικής χορήγησης γκαν­σικλοβίρης (ganciclovir) έγινε σε 47 νεογνά. Αυτή η μελέτη έδειξε μία ποσοτική μείωση του αποβα­λόμενου ιού στα ούρα αυτών των νεογνών. Το19% των παιδιών όμως διέκοψαν τη θεραπεία λό­γω τοξικότητας. Οι εμφανιζόμενες παρενέργειες ήταν η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία, η αναιμί­α, η νεκρωτική εντεροκολίτιδα, η διάρροια και τα υψηλά ηπατικά ένζυμα. Βελτίωση ή και σταθερο­ποίηση της ακοής παρατηρήθηκε και επιβεβαιώθηκε με εγκεφαλικώς προκαλούμενη α­πάντηση. Γενικά τα 2/3 των υπό θεραπεία παιδιών αναπτύσσουν σημαντική ουδετεροπενία, αναγκάζοντας την τροποποίηση της δόσης η τη συμπληρωματική θεραπεία με παράγοντες ενερ­γοποίησης του μυελού.

Η ανάπτυξη εμβολίου ενάντια στη CMV λοίμω­ξη αποτελεί κύρια προτεραιότητα. Ένα εμβόλιο μικρής λοιμογόνου δύναμης έχει χρησιμοποιηθεί σε οροαρνητικές μητέρες παιδιών με θετική έκ­κριση του ιού στα ούρα τους. Σε αυτή την τυχαιοποιημένη διπλή μελέτη το εμβόλιο έγινε κα­λά ανεκτό και υπήρξε αντίδραση του ορού, όπως και λευκοκυτταρική αντίδραση, αλλά η ανοσολο­γική ανταπόκριση στο εμβόλιο ήταν μικρή. Η προσπάθεια για την παραγωγή του εμβολίου με καλύτερη ανοσολογική ανταπόκριση συνεχίζεται μέχρι σήμερα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Επιδημιολογικές μελέτες σε όλο τον κόσμο με τη βοήθεια μοριακών τεχνικών δείχνουν αναμφισβήτητα την κα­θοριστική σημασία των ιών των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) στην ανάπτυξη ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας. Δεκατρείς τύποι HPV (13-16-18-31-33-35-40-42-45-52-58-59-68) θεωρούνται υπεύθυνοι για την ανάπτυξη καρκινωμάτων, και υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων πλακώδους επιθηλίου του τρα­χήλου μήτρας και ονομάζονται υψηλού κινδύνου (HPV ΥΚ). Η χρονίως παραμένουσα λοίμωξη από HPV ΥΚ θεω­ρείται ότι αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο τραχηλικής νεοπλασίας του πλακώδους επιθηλίου. Αντίθετα η HPV λοί­μωξη σε νεαρές γυναίκες 15-23 είναι ιδιαίτερα συχνή (αθροιστικά μέχρι 80%) και έχει παροδικό χαρακτήρα. Το test Παπανικολάου συνέβαλε ουσιαστικά στη μείωση των κρουσμάτων του τραχηλικού καρκίνου, εν τούτοις τα αποτε­λέσματα πρόσφατων ερευνών δείχνουν ότι η ευαισθησία του δεν μπορεί να θεωρηθεί επαρκής σήμερα για την αποτελεσματική πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου και πρέπει να συμπληρωθεί με τον έλεγχο του ΗΡV DNA με PCR. Ειδικότερα, σύμφωνα με πρόταση ειδικής επιτροπής του FDA των ΗΠΑ, το HPV DNA οφείλει να είναι πρωταρχι­κό εργαλείο μαζικού ελέγχου σε συνδυασμό με το test Παπανικολάου, σε γυναίκες άνω των 30 ετών ώστε να εντο­πισθεί η ομάδα αυτή των γυναικών η οποία έχει χρονίως υποστεί τη δράση των HPV ΥΚ και να ελεγχθεί με κολπο­σκόπηση και βιοψία. Αντίθετα σε γυναίκες κάτω των 30 ετών το πρωταρχικό εργαλείο μαζικού ελέγχου οφείλει να είναι το test Παπανικολάου δεδομένου ότι ο στόχος είναι η σύλληψη και αντιμετώπιση γυναικών με αλλοιώσεις στον τράχηλο της μήτρας και όχι η παρουσία ή μη των συχνών, ευκαιριακών και συνήθως πρόσφατων HPV λοιμώξεων. Ο έλεγχος του HPV DNA είναι ιδιαίτερα χρήσιμος στην αντιμετώπιση και παρακολούθηση της ομάδος ASCUS, σε περιπτώσεις ασυμφωνιών μεταξύ κυτταρολογικής εξέτασης, κολποσκόπησης και βιοψίας, καθώς και στην εκτίμηση της πιθανότητας υποτροπής μετά από θεραπευτική αφαίρεση της βλάβης. Στην αποτελεσματικότερη πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου συμβάλλουν ουσιαστικά ο εντοπισμός και αντιμετώπιση των συμπαραγόντων στην ανάπτυξη του και ιδίως της λοίμωξης από ερπητοϊούς και χλαμύδια, η ανίχνευση των οποίων μπορεί να γίνει στο εναιώρημα των κολποτραχηλικών κυττάρων ταυτόχρονα με τον έλεγχο του HPV DNA. Τέλος στην ομάδα των νεαρών γυναι­κών πολύτιμη αναμένεται να είναι η συμβολή του εμβολίου, το οποίο παρέχει προστασία από τους ογκογόνους τύ­πους HPV 16 και 18 που αποτελούν το 70% των τύπων που σχετίζονται με τραχηλική νεοπλασία πλακώδους επιθη­λίου.

ΕΙΣΑΓΩΓΉ

Δομή και οργάνωση των HPV

Οι ιοί των ανθρωπίνων θηλωμάτων (human papil1omaνiruses-HPV) αποτελούνται από κυκλικό, δίκλωνο DNA μή­κους 8 kb περίπου, το οποίο περιβάλλεται από εικοσαεδρικό πρωτεϊνικό καψίδιο με 72 καψομερίδια. Οι HPV στε­ρούνται περιβλήματος (envelope) και είναι κατά συνέπεια ανθεκτικοί σε υψηλές και χαμηλές θερμοκρασίες.
Η τυποποίηση των HPV στηρίζεται στις διαφορές του γονιδιώματος τους με βάση τις οποίες έχουν απομονωθεί περισσότεροι από 100 διαφορετικοί τύποι. Μέχρι σήμερα εθεωρούντο ως νέοι τύποι HPV εκείνοι που με σταυρωτή υβριδοποίηση σε υγρή φάση παρουσίαζαν μικρότερη από 50 % ομολογία του γονιδιώματος με τους υπάρχοντες τύ­πους. Όμως στο πρόσφατο συμπόσιο για τους ιούς των θηλωμάτων που έγινε στο Seattle το 1991 αποφασίστηκε ότι για να αναγνωρισθεί ένας τύπος ως νέος θα πρέπει να κλωνοποιηθεί όλο το γονιδίωμα του και η αλληλουχία ορισμένων περιοχών (Ε6, L1 και URR) του τελευταίου να εμφανίζει μικρό­τερη του 90% ομολογία με τους γνωστούς τύπους. Οι διάφοροι τύποι των HPV διακρίνονται σε υπότυπους με βάση τις διαφορές που παρατηρούνται στην συμπεριφορά των τελευταίων κατά την ηλεκτροφόρηση, μετά από διάσπαση του γονιδιώματος με περιοριστικά ένζυμα.
Τα γονίδια των HPV διακρίνονται σε πρώιμα και όψιμα ανάλογα με το χρονικό σημείο έκφρασης τους κατά την εισβολή των ιών στα κύτταρα στόχους. Τα πρώιμα γονίδια είναι 6-8 (Ε1-Ε8) εκφράζονται αμέσως με­τά την είσοδο των HPV στα κύτταρα και κωδικοποιούν πρωτεΐνες απα­ραίτητες για την αντιγραφή του DNA των ιών και για την εξαλλαγή των κυττάρων. Τα όψιμα γονίδια είναι δύο (L1 και L2), κωδικοποιούν δο­μικές πρωτεΐνες του καψιδίου και εκφράζονται στα τελικά στάδια του κύ­κλου του ιού. Πριν από τα γονίδια Ε6 και Ε7 υπάρχει περιοχή με νου­κλεοτιδικές αλληλουχίες οι οποίες ρυθμίζουν τη μεταγραφή και την έ­ναρξη αντιγραφής του DNA. Η περιοχή αυτή ονομάζεται ανοδικός ρυθ­μιστής ανάγνωσης (upstream reading regulator -URR).

ΒΙΟΛΟΓΙΑ HPV ΛΟΙΜΩΞΗΣ

Οι HPV προσβάλλουν το πλακώδες επιθήλιο του δέρματος και των βλεννογόνων, αυξάνουν τη μιτωτική του δραστηριότητα και προκαλούν την εμφάνιση διαφόρων αλλοιώσεων, η φύση των οποίων εξαρτάται από την περιοχή του σώματος και τον τύπο των HPV. Οι HPV προσβάλλουν κατά κύριο λόγο τα κύτταρα της βασικής στιβάδας σε περιοχές όπου αυ­τά είναι εκτεθειμένα, όπως στην μεταβατική ζώνη του τραχήλου της μή­τρας, και σε μικροδιαβρώσεις του επιθηλίου. Για την είσοδο του ιού στο βασικό κύτταρο σημαντική είναι η αλληλεπίδραση του με τις μεμβρανι­κές ιντεγκρίνες α6β4. Η έκφραση των πρώιμων γονιδίων των ιών, τα ο­ποία ρυθμίζουν την σύνθεση του ιϊκού DNA, επιτελείται στα κύτταρα της βασικής στιβάδας, ενώ τα όψιμα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του καψιδίου εκφράζονται στα ανώτερα στρώματα του επιθηλίου.

Τα κύτταρα του επιθηλίου που έχουν προσβληθεί από HPV παρου­σιάζουν ορισμένη μορφολογία γνωστή ως κοιλοκυττάρωση, η οποία χαρακτηρίζεται από διαυγές πρωτόπλασμα και πυκνοχρωματικόπυρήνα. Η κοιλοκυττάρωση είναι αποτέλεσμα της διάσπασης των κερα­τινών του κυτταροπλάσματος από την υπερπαραγόμενη ιϊκή πρωτεΐνη Ε4 στα μεσαία και ανώτερα κύτταρα του πλακώδους επιθηλίου. Τα κοιλο­κύτταρα επομένως είναι ένδειξη ενεργού πολλαπλασιασμού του ιού και σχεδόν παθογνωμονικό μορφολογικό χαρακτηριστικό της HPV λοίμω­ξης. Θα πρέπει όμως να σημειωθεί ότι μορφολογία που ομοιάζει με κοι­λοκυττάρωση μπορεί να προκληθεί και από άλλους παράγοντες, όπως η παρουσία γλυκογόνου, ορμονικές επιδράσεις και τραχηλίτιδες, ιδίως από χλαμύδια.

ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ HPV

Οι HPV ταυτοποιούνται με μοριακή ανίχνευση του γενετικού τους υλικού. Οι σπουδαιότερες τεχνικές ανίχνευ­σης των HPV στην κλινική πρακτική είναι η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) και η τεχνική του in situ υβριδισμού. Η τεχνική PCR μπορεί εύκολα να εφαρμοσθεί σε κύτταρα τα οποία λαμβάνονται με ειδικό βουρτσάκι από την περιοχή της μεταβατικής ζώνης του τραχήλου. Τα πλακώδη κύτταρα της επιφανείας του τραχήλου που λαμ­βάνονται περιέχουν μεγάλο αριθμό ιών γεγονός που καθιστά εύκολη την ανίχνευση του ιού με την ενισχυτική ικα­νότητα της PCR7.

Αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR)

Η τεχνική PCR είναι η πλέον ευαίσθητη μέθοδος ανίχνευσης των HPV, δεδομένου ότι βασίζεται στην ενίσχυση του αριθμού των αντιγράφων του υπάρχοντος ιϊκού DNA με εκκινητές (primers) κατά χιλιάδες φορές, με αποτέλεσμα την εύκολη ανίχνευση του. Η τεχνική ΡCR εφαρμόζεται άριστα σε κύτταρα που λαμβάνονται από την περιοχή, πρωτίστως πέριξ της μεταβατικής ζώνης και ευρύτερα από τον εξωτράχηλο και ενδοτράχηλο καθώς και σε τραχηλικές βιοψίες φρέσκου ιστού ή μονιμοποιη­μένου και σε παραφίνη. Για αρχικό έλεγχο (screening) εφαρμόζονται μείγμα­τα εκκινητών έναντι του γονιδίου L1 που καλύπτουν 42 τύπους, ενώ για το δια­χωρισμό σε ομάδες χαμηλού και υψηλού κινδύνου εφαρμόζεται μείγμα εκκι­νητών έναντι των πρώιμων γονιδίων Ε2 – Ε7.

In situ υβριδισμός

Ο in situ υβριδισμός εφαρμόζεται σε βιοψίες και κωνοειδείς εκτομές καθώς και σε επιχρίσματα κυττάρων τραχήλου. Η τεχνική του in situ υβριδισμού εί­ναι η μόνη η οποία εντοπίζει τον ιό μέσα στο κύτταρο στο οποίο βρίσκεται και για το λόγο αυτό παρέχει σημαντικές μορφολογικές πληροφορίες, όπως ποια και πόσα κύτταρα εμφανίζουν λοίμωξη από τον ιό, σε ποιο υποκυτταρικό δια­μέρισμα (πυρήνα ή κυτταρόπλασμα) ευρίσκεται ο ιός και τι είδους ανωμαλίες συνοδεύουν την παρουσία του ιού (υπερπλασία, δυσπλασία κλπ). Τέλος ο in situ υβριδισμός είναι η μοναδική τεχνική που μπορεί να μας πληροφορήσει α­ξιόπιστα σε ποια κατάσταση ευρίσκεται το ιϊκό DNA δηλαδή αν ευρίσκεται σε επισωματική (εξωχρωμοσωμική) μορφή και επομένως πολλαπλασιάζεται α­νεξάρτητα του κυτταρικού DNA, ή αν ευρίσκεται ενσωματωμένη μορφή στο DNA του κυττάρου ξενιστού, οπότε δεν έχει πλέον δυνατότητα ανεξάρτητου πολλαπλασιασμού και πολλαπλασιάζεται παθητικά μαζί με το κυτταρικό DNA. Η παρουσία ενσωματωμένου ιού έχει ως συνέπεια υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της δυσπλασίας σε διηθητικό καρκίνωμα και για το λόγο αυτό απαι­τείται άμεση θεραπευτική παρέμβαση.

Σύλληψη του υβριδίου (Hybrid Capture II)

Η τεχνική σύλληψης του υβριδίου, εφαρμόζεται σε εναιώρημα τραχηλικών κυττάρων ή δείγματα βιοψίας φρέσκου ιστού και μπορεί να ανιχνεύσει 13 τύ­πους υψηλού κινδύνου και 5 τύπους χαμηλού κινδύνου. Η μέθοδος αυτή χρη­σιμοποιεί μείγματα RNA probes για τους παραπάνω τύπους υψηλού και χα­μηλού κινδύνου τα οποία είναι προσκολλημένα σε σταθερό υπόστρωμα (microwell format). Η ανίχνευση του υβριδίου γίνεται με αντισώματα έναντι του υβριδί­ου RNA:DNA συνδεδεμένα με αλκαλική φωσφατάση και ακολούθως με χημειοφωταύγεια η οποία ποσοτικοποιεί­ται. Η μέθοδος έχει σημαντική ευαισθησία αλλά είναι δύσκολη η διάκριση μεταξύ ασθενώς θετικών και αρνητικών δειγμάτων με αποτέλεσμα να καταγράφονται ψευδώς θετικά δείγματα.

HPV ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΡΑΧΉΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ

Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας παρά τη δραματική μείωση της συχνότητας του με την εφαρμογή του test Πα­πανικολάου, παραμένει ο δεύτερος σε συχνότητα στις γυναίκες παγκοσμίως. Ειδικότερα υπολογίζεται ότι ετησίως θα αναπτύξουν καρκίνο τραχήλου 500.000 περίπου γυναίκες σε όλο τον κόσμο. Σημαντική για την ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου είναι η χρονίως παραμένουσα λοίμωξη από ορισμένα στελέχη HPV τα οποία ονομάζονται υψηλού κινδύνου (ΥΚ HPV). Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες στο 90-99% των καρκινωμάτων τραχήλου μήτρας α­νιχνεύεται DNA των HPV ΥΚ. Στους HPV ΥΚ ανήκουν οι τύποι 13-16-18-31-33-35-40-42-45-52-58-59-68, οι οποί­οι προκαλούν καρκινώματα, χαμηλού και υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακές αλλοιώσεις πλακώδους επιθηλίου (low grade squamous intraepithelial lesion, L-SIL και high-grade squamous intraepithelial lesion, H-SIL). Αντίθετα, οι τύ­ποι 6,11,42,43 και 44 προκαλούν καλοήθεις εξωφυτικές αλλοιώσεις (κονδυλώματα) ή μόνο ελαφρού βαθμού δυ­σπλασίες και θεωρούνται χαμηλού κινδύνου για ανάπτυξη κακοηθείας.

Φυσική πορεία HPV λοίμωξης

Κατά την περίοδο έναρξης των σεξουαλικών επαφών οι περισσότερες από τις HPV λοιμώξεις έχουν παροδικό χαρακτήρα. Στην ομάδα νέων γυναικών 15-23 ετών παρατηρούνται υψηλά ποσοστά λοίμωξης από HPV (αθροιστι­κά μέχρι 80% περίπου των νεαρών γυναικών), η οποία όμως έχει παροδικό χαρακτήρα. Ειδικότερα στο 70% των περιπτώσεων με HPV ΥΚ και σε περισσότερων των 90% HPV XK η λοίμωξη, με τη βοήθεια των ανοσολογικών μη­χανισμών υποχωρεί εντός 3 ετών. Η χρονίως παραμένουσα λοίμωξη σε ένα μικρό ποσοστό γυναικών από στελέχη HPV ΥΚ είναι αυτή που αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για ανάπτυξη σοβαρών προκαρκινικών αλλοιώσεων και διηθητικού ακανθοκυτταρικού καρκινώματος τραχήλου μήτρας.

Μαζικός έλεγχος για καρκίνο τραχήλου – Έλεγχος HPV

Η κυτταρολογική εξέταση με τη μορφή του test Παπανικολάου συνέβαλε αποφασιστικά στη μείωση των κρου­σμάτων καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Η ευαισθησία όμως της κυτταρολογικής εξέτασης σήμερα δεν μπορεί να θεωρηθεί επαρκής για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του τραχήλου. Σύμφωνα με μελέτη μεγάλου αριθμού περιπτώσεων, στην εντόπιση της δυσπλασίας υψηλού βαθμού (HSIL) η συμβατική κυτταρολογική εξέταση έχει ευ­αισθησία 68.1% και η κυτταρολογία υγρής φάσης 87.8% ενώ ο συνδυασμένος έλεγχος του HPV DNA με το test Πα­πανικολάου σχεδόν 100%
Η Επιτροπή Φαρμάκων και Τροφίμων των ΗΠΑ (FDA) το Μάρτιο του 2003, λαμβάνοντας υπ’ όψιν τις πρόσφα­τες μελέτες μαζικού ελέγχου προτείνει την καθιέρωση του ελέγχου του HPV DNA ως κύριου εργαλείου μαζικού ε­λέγχου σε γυναίκες ηλικίας άνω των 30 ετών σε συνδυασμό βεβαίως με το Pap test.

Ο έλεγχος του ΗΡV DNA προτείνεται να επαναλαμβάνεται κάθε 3 έτη. Η λογική της πρότασης έγκειται στο γε­γονός ότι η HPV λοίμωξη σε γυναίκες αυτής της ηλικίας αποτελεί την χρονίως παραμένουσα, η οποία αποτελεί το κύριο υπόβαθρο στην ανάπτυξη επιθηλιακής νεοπλασίας τραχήλου. Ο έλεγχος του HPV DNA σε συνδυασμό με το Pap test προσφέρει ευαισθησία 100% και σχεδόν 100% αρνητική προβλεπτική αξία στην ανίχνευση προκαρκινικών αλλοιώσεων και καρκίνου τραχήλου. Αντίθετα ο έλεγχος του HPV DNA δεν συνιστάται ως πρωταρχικό εργαλείο μαζικού ελέγχου σε γυναίκες ηλικίας κάτω των 30 ετών λόγω του υψηλού ποσοστού και της παροδικής φύσης των HPV λοιμώξεων σε αυτή την ομάδα πληθυσμού. Το Paptest αντίθετα θεωρείται ιδανικό για την ομάδα γυναικών κάτω των 30 ετών δεδομένου ότι θα εντοπίσει τις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες έχει δημιουργηθεί βλάβη και χρή­ζει περαιτέρω διερευνήσεως με κολποσκόπηση και βιοψία.

Η μονήρης κυτταρολογική εξέταση βεβαίως δεν είναι επαρκής για την ανίχνευση των σοβαρών προκαρκινικών αλλοιώσεων τραχήλου. Αποτελεσματική παρακολούθηση και πρόληψη επιτυγχάνεται σήμερα μόνο με την κυκλική εφαρμογή ολοκληρωμένου συστήματος που περιλαμβάνει το Pap test σε συνδυασμό με τον έλεγχο του HPV DNA, την κολποσκόπηση και ιστολογική εξέταση της βιοψίας και την θεραπεία της προκαρκινικής αλλοίωσης.

ΣΗΜΑΣΙΑ ΕΛΕΓΧΟΥ HPV DNA ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ASCUS

Σύμφωνα με σχετικά πρόσφατες μελέτες, ο έλεγχος του HPV DNA είναι πολύ χρήσιμος για τη σωστή αξιολόγη­ση και διαχείριση των διφορούμενων κυτταρολογικών διαγνώσεων. Μια από τις μεγαλύτερες μελέτες είναι αυτή που διεξήχθη από το Εθνικό Καρκινικό Ινστιτούτο των ΗΠΑ (NCI) γνωστή ως ASCUS Low grade Triage study (ALTS). Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής αφορούσαν κυρίως την κυτταρολογική ομάδα ASCUS (Atypical Squamous Cel1s of Undetermined Significance), δεδομένου ότι για την αντιμετώπιση των διαγνώσεων LSIL η ανί­χνευση HPV δεν είχε καμία σημασία δεδομένου ότι η παρουσία των υψηλού κινδύνου HPV ήταν πολύ υψηλή (70­-80%) και δεν μπορούσε να χρησιμεύσει πρακτικά ως κριτήριο παραπομπής σε κολποσκόπηση. Η ομάδα ASCUS εί­ναι μια ετερογενής ομάδα, η οποία σε ποσοστό 5-17% αντιστοιχεί σε CIN2/3 και κατά 1% σε διηθητικό ακανθοκυτ­ταρικό καρκίνωμα τραχήλου. Ο έλεγχος του HPV DNA για παρουσία ογκογόνων ιών (HPV test) στην ομάδα ASCUS οδήγησε το 56% των γυναικών σε κολποσκόπηση και είχε ως αποτέλεσμα την ανίχνευση 96% των περιπτώσεων με σοβαρού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση. Η κολποσκόπηση είχε ευαισθησία 53,6% και η κυτταρολογική εξέταση 54,6% στην ανίχνευση των περιπτώσεων με σοβαρού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση. Τα αποτελέσματα της μελέ­της δείχνουν σαφώς ότι το HPV test για ιούς υψηλού κινδύνου αποτελεί την πλέον αποτελεσματική μέθοδο για την ορθή αξιολόγηση και περαιτέρω αντιμετώπιση των γυναικών με κυτταρολογική διάγνωση ASCUS. Η εξέταση του HPV DNA μπορεί να γίνει στο ίδιο δείγμα που έγινε η αρχική κυτταρολογική εξέταση και να αποφευχθεί έτσι μια άσκοπη επαναληπτική λήψη δείγματος. Σε περίπτωση που η κολποσκόπηση αποβεί αρνητική τότε συνιστάται επα­νάληψη του HPV test μετά από ένα έτος αντί του ελέγχου με Pap testανά 6 μήνες. Σε περιπτώσεις LSIL με κολπο­σκόπηση αρνητική για σοβαρού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση, ο έλεγχος του HPV θα συμβάλλει στην καλλί­τερη αντιμετώπιση και ασφαλέστερη παρακολούθηση της περιπτώσεως. Εκτός από τις παραπάνω εφαρμογές ο έ­λεγχος του ΗΡV DNA είναι χρήσιμος για την παρακολούθηση γυναικών μετά από θεραπεία υψηλού βαθμού ενδο­επιθηλιακής αλλοίωσης, ώστε να ελεγχθεί η παρουσία υπολειμματικής HPV λοίμωξης η οποία σχετίζεται με την πι­θανότητα υποτροπής της νόσου. Τέλος το HPV test θα συμβάλει στην καλλίτερη αντιμετώπιση περιπτώσεων με δια­φορές ευρημάτων μεταξύ κυτταρολογικής εξέτασης, κολποσκόπησης και βιοψίας. Οι εφαρμογές του ελέγχου του HPV DNA αναφέρονται συνοπτικά στον πίνακα 1.

 

Πίνακας 1. Εφαρμογές του ελέγχου του HPV DNA (HPV test)
1	Ως βασική μέθοδος μαζικού ελέγχου (screening) σε γυναίκες άνω των 30 ετών ανά 3ετία σε συνδυασμό με το Pap test.
2	Σε περιπτώσεις με το ASCUS στην κυτταρολογική εξέταση.
3	Σε περιπτώσεις LSIL με αρνητική κολποσκόπηση.
4	Παρακολούθηση ασθενών μετά από θεραπεία υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης πλακώδους επιθηλίου τραχήλου.
5	Σε κάθε περίπτωση ασυμφωνίας μεταξύ κυτταρολογικής εξέτασης, κολποσκόπησης και ιστολογικής εξέτασης.

Χαμηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση τραχήλου (LSIL)

Σε περιπτώσεις με κυτταρολογική διάγνωση LSIL ο έλεγχος των τραχηλικών κυττάρων με PCR θα αποκαλύψει κατά 80% περίπου τύπους ΗΡV υψηλού κινδύνου. Η κολποσκόπηση που πρέπει πάντα να επιτελείται σε περιπτώ­σεις LSIL αποκαλύπτει κατά 16% περίπου HSIL (CIN2/3) και κατά 50% CIN1. Σε περίπτωση αρνητικής για HSIL συνιστάται παρακολούθηση με Pap testανά 6 μήνες ή ΗΡV test σε 12 μήνες.

Υψηλού βαθμού ενδοεπιθηλιακή αλλοίωση τραχήλου (HSIL)

Σε περιπτώσεις με κυτταρολογική διάγνωση HSIL ο έλεγχος του HPV αποκαλύπτει στελέχη υψηλού κινδύνου σε ποσοστό 98,9% περίπου. Η κολποσκόπηση και βιοψία σε ποσοστό 75% επιβεβαιώνουν ιστολογικά την ύπαρξη CIΝ2 ή CIN3. Σε ποσοστό 3% περίπου υποκρύπτεται διηθητικό πλακώδες καρκίνωμα και για το λόγο αυτό συνιστάται προσεκτικός έλεγχος του ενδοτραχήλου.
Σε γυναίκες νεαρής ηλικίας (20-25 ετών), εάν η κολποσκόπηση και η βιοψία δεν αποκαλύψει CIN2/3, μια συντη­ρητικότερη προσέγγιση είναι αποδεκτή. Σε εγκύους, η κολποσκοπικά κατευθυνόμενη βιοψία είναι πάντα προτιμό­τερη για αλλοιώσεις ύποπτες για CIΝ2 ήCIΝ3 ή διηθητικό καρκίνωμα, όμως θεραπευτική αντιμετώπιση είναι μη ­αποδεκτή παρά μόνον εφ’ όσον η βιοψία ιστολογικά θα ταυτοποιήσει διήθηση.

Άτυπα αδενικά κύτταρα

Η παρουσία ατύπων αδενικών κυττάρων στην κυτταρολογική εξέταση είναι σχετικά σπάνια. Η περαιτέρω διε­ρεύνηση των γυναικών θα αποκαλύψει μέχρι 54% SIL, κατά 8% αδενοκαρκίνωμαin situ και μέχρι 9% διηθητικό πλακώδες καρκίνωμα. Η κυτταρολογία τραχήλου έχει γενικά μικρή ευαισθησία στην ανίχνευση των αδενικών αλ­λοιώσεων αλλά και η σημασία της ανίχνευσης του HPV DNA δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Στις περιπτώσεις αυ­τές επιβάλλεται η κολποσκόπηση με έλεγχο του ενδοτραχήλου και η λήψη βιοψιών προς ιστολογική εξέταση. Βιο­ψία ενδομητρίου επιτελείται σε γυναίκες άνω των 35 ετών ή και σε νεότερες εφ’ όσον συνυπάρχει και κολπική αι­μόρροια.

ΣΥΜΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΡΑΧΗΛΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Το γεγονός ότι οι HPV υψηλού κινδύνου και ιδιαίτερα ο θεωρούμενος πλέον καρκινογόνος HPV 16 απαντώνται σε ιδιαίτερα υψηλά ποσοστά σε γυναίκες άνευ ανωμαλιών στον τράχηλο της μήτρας, υποδηλώνει ότι οι ιοί HPV δεν είναι από μόνοι τους επαρκείς για την ανάπτυξη τραχηλικής νεοπλασίας. Απαιτείται επομένως η ταυτόχρονος δρά­ση και άλλων παραγόντων, οι οποίοι συμβάλλουν, επιταχύνουν ή επιβαρύνουν την εξέλιξη προς την ανάπτυξη νεο­πλασίας. Ως συμπαράγoντες θεωρούνται οι λοιμώξεις από ιούς της ομάδας του έρπητος και τα χλαμύδια, η ανοσο­καταστολή (λευχαιμίες, λεμφώματα, ΗΙΥ, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα), ψυχολογικοί παράγοντες (άγχος, θυμός πανικός, κατάθλιψη, υπερκόπωση), οι οποίοι πάλιν προκαλούν, ανάλογα με την ένταση και διάρκεια της δράσεώς των, διαφόρου βαθμού ανοσοκαταστολή, το κάπνισμα, ορμονικές επιδράσεις, η πρώϊμος έναρξη σεξουαλικών επα­φών και η πολλαπλότης σεξουαλικών συντρόφων. Τέλος, ιδιαίτερα σημαντικός συμπαράγoντας πρέπει να θεωρηθεί η χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος δεδομένου ότι εκθέτουν κατ’ επανάληψιν τον κολποτραχηλικό σωλήνα σε πληθώρα παθογόνων (ιών και μικροβίων), η επίδραση των οποίων διευκολύνεται από την τοπικά ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα των προσταγλανδινών του ανδρικού σπέρματος.

Ερπητοϊοί

Η σημασία των ιών της ομάδος του έρπητα, παρ’ όλον ότι αποτελούν από τους πλέον συχνούς σεξουαλικώς μετα­διδόμενους παθογόνους παράγoντες, στην ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας δεν έχει διευκρινισθεί.
Ο ιός Epstein-Barr έχει ταυτοποιηθεί τόσο σε λεμφοκύτταρα όσο και σε επιθηλιακά κύτταρα σε διηθητικά καρκι­νώματα τραχήλου.Αναφορικά με τον ιό του απλού έρπητα (HSV), παρατηρήθηκε συνύπαρξη του ΗΡV16 και του HSV σε 6 από τις 8 περιπτώσεις CIΝ3 και διηθητικού καρκινώματος. Σε άλλη μελέτη παρατηρήθηκε ότι ο HSV μπορεί να επιταχύνει τον πολλαπλασιασμό και να επιβαρύνει τα κακοήθη χαρακτηριστικά των κυττάρων, τα οποία πλέον ήταν ικανά για δημιουργία βλαβών ενιέμενα σε αθυμικά ποντίκια.
Σε πρόσφατη μελέτη ο Pisani et al, παρατήρησαν σε κυτταρική σειρά CaSki μολυσμένη μεHPV 16 ότι η περαιτέ­ρω λοίμωξη με HSV-2 είχε ως συνέπεια τον τριπλασιασμό της μεταγραφής των ρυθμιστικών και ογκογόνων γονι­δίων του HPV Ε1, Ε2 και Ε6 και προφανώς την αύξηση της καρκινογόνου δράσης των ιών αυτών.
Τέλος έχει βρεθεί πρόσφατα ότι ο ανθρώπινος ερπητοϊός 6 (HSV6) μπορεί να προκαλέσει λοίμωξη στα επιθη­λιακά κύτταρα του τραχήλου και να πολλαπλασιάσει τη μεταγραφή των καρκινογόνων γονιδίων Ε6 και Ε7 των HPV.

Χλαμύδια

Τα χλαμύδια (Chlamydia trachomatis) αποτελούν υποχρεωτικώς ενδοκυττάρια και σεξουαλικώς μεταδιδόμενα βακτηρίδια, τα οποία αποτελούν παράγοντες υπογονιμότητος, αποβολών, εξωμητρίων κυήσεων και φλεγμονώδους πυελικής νόσου. Σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη τα χλαμύδια ενισχύουν την πιθανότητα ανάπτυξης χρόνιας και πα­ραμένουσας HPV λοίμωξης από στελέχη υψηλού κινδύνου και επομένως αυξάνουν την πιθανότητα ανάπτυξης τρα­χηλικού καρκίνου. Σε άλλη επίσης πρόσφατη μελέτη καλλιέργειας ινοβλαστικών κυττάρων παρατηρήθηκε αύξηση της έκφρασης του ογκογονιδίου c-myc μετά από λοίμωξη των κυττάρων αυτών από χλαμύδια και επομένως θεωρεί­ται ιδιαιτέρως πιθανό ότι η λοίμωξη του τραχήλου από χλαμύδια μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη νεοπλασίας τραχήλου μήτρας.

Κάπνισμα

Σε γυναίκες θετικές για HPV 16/18 που καπνίζουν, η πιθανότητα ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου τραχήλου είναι μεγαλύτερη σε σχέση με γυναίκες που δεν καπνίζουν. Η αυξημένη αυτή συχνότητα πιθανότατα σχετίζεται με την ανεύρεση ελαττωμένου αριθμού κυττάρων Langerhans στο τραχηλικό επιθήλιο των καπνιστριών, η οποία έχει ως συνέπεια τη μείωση της τοπικής ανοσολογικής απόκρισης σε αντιγόνα του καψιδίου των HPV. Τέλος σε βιοψίες τραχήλου καπνιστριών έχει παρατηρηθεί πολύ συχνότερη μεθυλίωση των βάσεων του DNA (adducts) από την επί­δραση των πολυκυκλικών υδρογονανθράκων, σε σχέση με τραχηλικές βιοψίες μη-καπνιστριών, η οποία δυνητικώς οδηγεί στην ανάπτυξη μεταλλάξεων. Η καρκινογόνος, επομένως, δράση των χημικών ενώσεων του καπνού μπορεί να ασκείται στο επιθήλιο του τραχήλου είτε ανεξάρτητα είτε σε συνδυασμό με τους ΗΡV.

ΕΜΒΟΛΙΟ HPV

Η βιολογική δραστηριότητα δύο εμβολίων ευρίσκεται σε τελική φάση κλινικών δοκιμών και αναμένεται να λάβουν έγκριση από την επιτροπή φαρμάκων και τροφίμων των ΗΠΑ (FDA). Τα εμβόλια αυτά καλύπτουν τα στελέχη ΗΡV 16/ 18 (Cerνarix, GlaxoSmithΚline) και επιπροσθέτως και τα στελέχη 6/11 (Gardasil, Merck) και περιλαμβά­νουν αντιγόνα του καψιδίου των HPV. Το εμβόλιο χορηγείται σε τρεις δόσεις (1,2 και 6 μήνες) και καλύπτει ένα χρονικό διάστημα 5-10 ετών, με την ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση μετά από διάστημα 3,5 ετών. Το εμβόλιο θα χορηγείται σε ηλικία 15-23 ετών και θα παρέχει προστασία από τους ογκογόνους τύπους (16 και 18) των HPV που αποτελούν το 70% των τύπων που σχετίζονται με τραχηλική νεοπλασία. Από τα αποτελέσματα των τελικών δοκιμών φαίνεται ότι η προστατευτική αξία των εμβολίων είναι ιδιαιτέρως υψηλή, αλλά η πραγματική εκτίμηση της αξίας θα γίνει όταν εφαρμοσθούν στην καθημερινή πρακτική. Δεδομένου ότι η κάλυψη που παρέχουν δεν είναι πλήρης, εί­ναι φανερό ότι δεν θα πρέπει να παραμελείται η συστηματική παρακολούθηση των γυναικών με Pap test και HPV test, ιδιαίτερα μετά την αρνητική επίδραση που ενδέχεται να εξασκεί η λήψη του εμβολίου στις σεξουαλικές συνή­θειες των νεαρών γυναικών. Θεωρείται όμως ιδιαίτερα πιθανό ότι η δράση των εμβολίων θα είναι θετική αναφορι­κά με τη μείωση των κρουσμάτων του τραχηλικού καρκίνου στις αναπτυσσόμενες χώρες με πτωχά ανεπτυγμένα συ­στήματα μαζικού ελέγχου.

ΕΠΙΛΟΓΟΣ – ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Συμπερασματικά στον αποτελεσματικότερο προληπτικό έλεγχο για την νεοπλασία τραχήλου μήτρας στις νεαρές γυναίκες αναμένεται να συμβάλει ο εμβολιασμός για τα στελέχη υψηλού κινδύνου HPV 16 και 18. Ο αποτελεσματικότερος μαζικός έλεγχος σε γυναίκες ηλικίας άνω των 30 ετών πρέπει να βασίζεται κυρίως στο HPV DNA με PCR, ενώ σε γυναίκες κάτω των 30 ετών κυρίως στο Pap test. Ο έλεγχος του HPV DNA με PCR μπορεί να συμβάλει ου­σιαστικά στην καλλίτερη αντιμετώπιση και παρακολούθηση της κυτταρολογικής ομάδας ASCUS, σε περιπτώσεις α­συμφωνιών μεταξύ κυτταρολογικής εξέτασης, κολποσκόπησης και βιοψίας και στην εκτίμηση της πιθανότητας υπο­τροπής μετά από θεραπευτική αφαίρεση της βλάβης. Ο in situ υβριδισμός είναι η μόνη μοριακή τεχνική που μπορεί να δώσει ουσιαστικές μορφολογικές πληροφορίες αναφορικά με την βαρύτητα και κατανομή της HPV λοίμωξης κα­θώς και την ύπαρξη ενσωμάτωσης του HPV στο DNA του ανθρώπινου κυττάρου. Τέλος, σημαντικός παράγοντας για την αποτελεσματική πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου είναι η έγκαιρη ανίχνευση και αντιμετώπιση των συ­μπαραγόντων που ευνοούν την ανάπτυξη νεοπλασίας και η εξατομίκευση της αντιμετώπισης ανάλογα με ψυχολογι­κές, ανοσολογικές και άλλες ιδιαιτερότητες κάθε γυναίκας.

Πιο επικίνδυνες
κατά την εγκυμοσύνη

 

 

 

 

Πόσο απειλητική είναι στην εγκυμοσύνη

Τι θα πρέπει να γνωρίζουμε, λοιπόν, για την πρόληψη και την αντιμετώπιση των υπερτασικών διαταραχών της κύησης;

| Υ Π Ε Ρ Τ Α Σ Η |

  Πώς μεταβάλλεται η πίεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης;

Α. Μέτριος κίνδυνος	Β. Υψηλός κίνδυνος
Πρώτη κύηση	Χρόνια υπέρταση
Ηλικία άνω των 40 ετών	Χρόνια νεφρική νόσος
Έχουν περάσει 10 χρόνια ή περισσότερα από την προηγούμενη κύηση	Αυτοάνοσο νόσημα, λ.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Δείκτης Μάζας Σώματος ίσος ή μεγαλύτερος από 35	Σακχαρώδης διαβήτης
Οικογενειακό ιστορικό προεκλαμψίας	Προεκλαμψία ή υπέρταση σε προηγούμενη κύηση
Πολύδυμη κύηση